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从百奥泰看科创板对生物类似药研发企业技术与产品的关注要点
从百奥泰看科创板对生物类似药研发企业技术与产品的关注要点
★导读★
近年来，我国不断制定和颁布促进生物类似药行业发展的相关规章、政策（详见附表），为生物类似药行业的发展提供了有利条件。从各国和地区的研发管线数量来看，中国大陆拥有391个生物类似药[1]，位居全球第一。随着生物类似药行业的蓬勃发展，其在生物药行业中所占的比重越来越大，并且随着一大批原研药专利即将到期，生物类似药俨然成为医药企业的必争之地。
然而相较于化学药仿制药而言，生物类似药的研制周期更长，研发成本更高。有数据显示，成功开发生物类似药需要8至10年，投资或可高达2.5亿美元。因此，生物类似药研发企业往往具有更为强烈的融资需求。2019年1月28日，中国证券监督管理委员会《关于在上海证券交易所设立科创板并试点注册制的实施意见》提出设立上交所科创板，重点支持生物医药等高新技术产业和战略性新兴产业。《上海证券交易所科创板企业上市推荐指引》也要求保荐机构优先推荐生物医药等高新技术产业和战略性新兴产业的科技创新企业，重点推荐生物制品等领域的科技创新企业。
基于生物类似药市场的蓬勃发展，国家发展战略与政策对生物类似药行业的支持，以及科创板对生物医药企业上市的鼓励，不少布局生物类似药研发的企业申请在科创板上市融资，较为典型的是2020年2月21日在科创板上市的百奥泰生物制药股份有限公司（以下简称“百奥泰”或“发行人”）。根据招股说明书等相关信息披露文件，百奥泰是一家以创新药和生物类似药研发为核心的创新型生物制药企业，申请上市时尚无产品面市，主要在研产品为生物类似药。因技术与产品更能体现生物类似药研发企业的特点，本文主要根据监管机构对百奥泰核心技术与主要产品方面的问询，分析监管机构的关注要点，并对以生物类似药研发为核心的拟上市企业（以下简称“拟上市企业”）提出相关建议。
一、
科创板对生物类似药研发企业核心技术的关注要点
有人说，科创板企业是核心技术的证券化，核心技术是企业的股价基础，可见核心技术对科创板拟上市企业的重要性。监管机构对生物类似药研发企业百奥泰核心技术[2]的主要关注要点如下：
1．核心技术的来源及形成过程
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问询 |
回复 |
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第一轮问询问题15 |
主要产品中应用的核心技术来自于自主研发、合作研发还是外部采购；核心技术及专利的形成过程。 |
主要产品中应用的核心技术来源于自主研发，经过十余年不断自主创新和产业整合形成。 |
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第一轮问询问题17 |
CRO是否为合作研发；CRO费用承担与研发成果权利归属。 |
CRO均采用委托研发，不存在合作研发模式；研发成果归属于发行人。 |
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第一轮问询问题29 |
核心产品和储备药物是否从外部引进授权，如何证明公司的研发实力。 |
核心产品和储备药物系自主研发平台研发，不是从外部引进授权。 |
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第一轮问询问题32 |
对于研发外包机构是否存在依赖性，研发外包机构对储备产品研发的贡献程度；是否有部分在研候选药品的知识产权归属研发外包机构，相应安排是否符合行业惯例。 |
研发外部机构具有可替代性；在研候选药的知识产权归属发行人。 |
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关于百奥泰核心技术的来源及形成过程，监管机构主要关注：核心技术是来源于原始取得（自主研发、合作研发、委托研发）还是继受取得（外部协议采购）；研发成果归属；核心技术的具体形成过程等。
监管机构关注上述要素的目的在于了解百奥泰研发生物类似药的科研水平，从而判断其是否符合科创板要求的科创属性[3]。
一般情况下，拟上市企业通过自主研发取得核心技术的，其科创属性较少遭受质疑，如百奥泰回复监管机构其主要产品中的核心技术来源于自主研发，之后监管机构并未过多质疑其科创属性。但是由于药物研发是一项多学科、多专业、复杂的系统性工程，具有高技术、高投入、高风险、长周期的开发特点，一家企业往往难以完成药物研发的全流程，合作研发或委托研发是医药行业的普遍研发方式。实践中，若拟上市企业的核心技术主要源自合作研发或委托研发，则可能被质疑科创属性。若拟上市企业是通过继受方式取得核心技术，则可能会引起监管机构的重点关注。实践中有医药企业因主要产品中应用的核心技术源自继受取得，而被监管机构再三要求就其科创属性进行回复。[4]
因此，拟上市企业如果是通过合作研发、委托研发方式取得核心技术，应注意对研发过程进行整体设计和把控，对于核心环节应当自主完成研发，对于部分非核心及政策要求由具备相关资质机构完成的环节或事项，采取合作研发或委托研发方式解决，同时注意明确合作各方权利义务及研发成果权利的归属；如果是通过继受方式取得核心技术，则应注意保证研发投入与研发人员数量，攻破关键核心技术，取得发明专利，建立健全研发体系等，证明自身已具备可持续性的自主研发能力，符合科创板科创属性要求。
2．核心技术的先进性及持续创新性
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问询 |
回复 |
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第一轮问询问题15 |
•核心技术的先进性，与可比公司的比较情况，在境内境外发展水平中所处的位置。 • 获得的专业资质和重要奖项，科研资金投入情况、取得的研发进展及其成果。 • 发行人现有研发体系是否具备持续创新能力或发行人技术持续创新的机制。 |
• 选取百济神州、信达生物、君实生物和基石药业共4家未盈利的生物药公司，在技术水平、产品情况等方面进行了比较。 • 列举专业资质和重要奖项，保持了较高比例的研发资金投入，2016年至2018年的研发费用的年均复合增长率为103%，列举研发进展及其成果。 • 从技术创新机制、促进技术创新的制度安排、研发人员研发投入等方面说明具备持续创新能力。 |
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第一轮问询问题21 |
• 与生物药原研药企业之间在研发能力和核心技术方面存在的差异。 • 发行人的研发能力和核心技术与境内其他生物药企业的对比情况。 |
• 与原研药企业对比：研发能力和核心技术在向原研药企业靠拢，但规模、管线深度等方面存在差异。 • 与境内其他生物药企对比：研发能力和核心技术水平在国内生物药企业中居于领先地位。与其他企业不同，发行人生物药研发主要依靠自身平台自主开展，而非与海外创新药企业进行合作研发。 |
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关于百奥泰核心技术的先进性及持续创新性，监管机构主要关注：核心技术与其他公司（包括原研药企业和境内其他生物药企业）对比的情况；技术先进性的具体表征；研发资金投入；研发体系的持续创新性等。
监管机构关注上述要素的原因在于，在生物类似药研发领域，核心技术的先进性及持续创新性意味着市场占有率或盈利能力。首个生物类似药具有先发优势，一般能够占据较多的市场份额，而后进入者的竞争力则相对较弱。[5]
因此，拟上市企业的核心技术应尽量靠近于原研药企业，较境内竞争者更为先进，具体表现包括核心技术源于自主开发而非与境外原研药企业合作开发，已取得一定资质、奖项和研发成果等，同时还应保持投入一定规模的研发资金，建立持续创新机制，以证明其核心技术的持续创新性。
3．核心技术的稳定性
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问询 |
回复 |
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第一轮问询问题15 |
是否存在对核心技术人员的依赖，是否与其他机构或研发人员存在纠纷及潜在纠纷。 |
介绍公司研发团队及人员管理制度、知识产权管理体系及技术保密机制。 |
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第一轮问询问题16 |
发行人核心技术对核心技术人员是否存在依赖，未来技术核心团队是否稳定，是否存在人员流失风险。 |
核心技术为平台技术，对个别人员的依赖程度低；研发团队年龄、专业结构较为合理，发行人已建立健全知识产权管理体系及技术保密机制；已形成完善的人才引进和培养机制。 |
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第一轮问询问题17 |
核心技术对CRO和合作研发是否存在依赖，发行人持续经营能力是否依赖于CRO和合作研发或相关单位；CRO和合作研发事项是否存在纠纷或潜在纠纷。 |
核心环节由发行人自主完成，非核心部分及政策要求由具备相关资质机构完成的环节或事项，采取委外研究方式解决。委外研究的环节或事项，多家架构可完成，且委外研究的受托方较为分散，不存在依赖。外包业务依约履行，无纠纷或潜在纠纷。 |
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关于百奥泰核心技术的稳定性，监管机构主要关注：公司内部的核心技术人员或团队是否稳定、是否形成依赖或存在纠纷；对公司外部的合作研发机构是否形成依赖或存在纠纷等。
监管机构关注上述要素的原因在于，生物类似药研发行业属于技术密集型行业，而技术研发有赖于企业自有或合作的研发人员或团队。特别是百奥泰申请发行时并无面世产品，如内部研发团队不稳定，必将影响其后续研发产品面市，最终可能影响其持续盈利能力。同时，若核心技术研发依赖外部合作，重则可能被质疑科创属性，轻则可能被质疑核心技术的稳定性。
因此，拟上市企业对内应建立健全稳定的人才引进和培养机制、知识产权管理体系及技术保密机制，对外合作注意应避免集中于某一家或少数几家机构，注重相关协议的设计与履行，降低纠纷发生的可能性。
4．共有专利的情况
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问询 |
回复 |
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第一轮问询问题19 |
相关专利（与暨南大学的共有专利）的形成过程及具体来源，是否存在纠纷或潜在纠纷；相关方对于上述专利权利享有和处分的约定，以及对发行人生产经营的影响。 |
共有专利与发行人主营业务的关联度较小，发行人不曾自行或许可他人实施共有专利，未来亦不会自行或许可他人实施共有专利。 |
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关于百奥泰的共有专利，监管机构主要关注：共有专利的形成过程及具体来源；是否存在纠纷或潜在纠纷；对共有专利权利享有和处分的约定等。
监管机构关注百奥泰共有专利的原因在于，医药企业核心技术的知识产权主要体现在专利上[6]，而专利的权属、使用、利益分配等会对企业生产经营产生影响。一般而言，共有专利较自有专利更容易引发纠纷。若拟上市企业的核心技术属于共有专利，也会被监管机构重点关注。
因此，拟上市企业应避免核心技术源自共有专利或依赖于共有专利，或证明共有专利与主营业务关联度较小，并注重提前对专利的权属、使用、利益分配等方面进行安排，避免专利研发依赖和专利纠纷问题。
二、
科创板对生物类似药研发企业主要产品的关注要点
产品是生物类似药研发企业核心技术的最终体现，直接关系企业的持续盈利能力。监管机构对生物类似药研发企业百奥泰的主要产品的关注要点如下：
1．主要产品的市场竞争问题
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问询 |
回复 |
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第一轮问询问题15 |
发行人核心技术或产品是否存在被近年国际、国内市场上其他技术替代、淘汰的风险。 |
国际上成功上市一个创新药需要平均十年时间，投入超过数亿美元。产品的核心技术已申请专利，在同类产品中更具有竞争力，产品技术有所改进等，近年内产品被替代的风险较小。 |
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第一轮问询问题21 |
• 发行人目前尚无产品上市，主要在研产品为生物类似药。发行人在研产品管线中多个产品对应的靶点为目前申报临床或上市较多的靶点，相关产品的市场竞争较为激烈。请说明目前国内生物药的发展现状、研发格局以及在全球生物药研发中的地位情况。 • 发行人在研产品管线中每个产品截至目前境内和境外已有的申报临床或上市的企业家数、具体进展情况和市场竞争情况等。 |
• 发展现状：目前中国生物药发展仍存在广阔空间，未来国内生物药市场规模将继续快速扩增；研发格局：2018年，药审中心受理1类生物制品创新药注册申请106个品种，较2017年增长了62%。其中，受理1类生物制品NDA9个品种，较2017年增长了4.5倍；地位情况：生物药已成为中国制药企业积极布局的前沿领域，中国制药企业正不断努力向全球方向发展研发实力，持续提高生产效率，优化生物工艺，提升科研水平。 • 具体披露在研产品的市场竞争情况。 |
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第一轮问询问题29 |
• 部分核心产品在获取审批方面落后于竞争对手的原因。 • 结合产品对标的原研药和境内外已面世药品专利保护情况等，揭示未来市场面临的激烈程度、发展前景以及对发行人持续经营的影响。 |
• 药品审批的进度通常由多方面的因素决定，落后原因：资金规模限制，目前临床发展战略以集中优势资源尽快推进关键核心产品的临床进展为主；发行人在同适应症的研发进程中并未出现明显的滞后；在把控风险前提下加快产品上市。 • 逐一描述产品对标原研药的专利保护情况、研发进展、市场规模与未来趋势、对公司业务的影响、相对于竞品的潜在优势等。 |
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第一轮问询问题31 |
在目前的竞争形势下，公司主要候选产品和对标原研药、竞争药物间科学优势和治疗优势的完整比较；公司最末期的候选产品与所处研发阶段类似的或已上市的竞争药品相比，分析公司产品的竞争优劣势。 |
参见针对问题29的回复。 |
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第二轮问询问题1 |
目前进展最快的阿达木单抗面临的市场竞争情况，未来的市场前景和空间情况。 |
发行人产品是中国首个申报上市的阿达木单抗生物类似药，发行人有望成为中国首家阿达木单抗生物类似药成功上市的公司，上市后将填补国内空白，与原研产品进行市场竞争，打破垄断，降低市场价格，提高药物可及性，具有广泛的社会和经济效益。 |
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关于百奥泰主要产品的市场竞争问题，监管机构主要关注：产品近年来是否会被替代、淘汰；对标原研药、生物类似药竞品的国内外市场竞争情况；产品的市场竞争优势等。
监管机构关注上述要素的原因在于，国内的生物类似药研发企业不仅要面临国外原研药断崖式降价带来的价格压力，而且还要面对越来越多的医药企业进入生物类似药行业的竞争压力。如前所述，百奥泰申请上市时并无面世产品，因此，其产品不仅要“跑”赢其他在研竞品，还要有能力在已被原研药瓜分殆尽的市场上分一杯羹。由此，监管机构会重点关注其主要产品的国内外市场的竞争情况。
因此，拟上市企业的主要产品与竞品比较，应当具有一定的市场竞争优势，包括技术优势，如国内首个申报上市，研究进展较快，已形成差异化竞争；采用全新技术；药效学数据、治疗效果、安全性、质量相似度高；自主开发拥有自主知识产权；或具有价格优势，如生物类似药上市可扩增市场规模，并通过规模效应降低研发和生产成本，降低药物价格等。
2．主要产品受政策影响问题
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问询 |
回复 |
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第一轮问询问题29 |
结合医保谈判机制[7]、进入医保的周期及进入医保后价格下调、两票制[8]、带量采购[9]等药品管理、医疗改革变化趋势，公司的定价策略，具体分析相关药物未来的收益情况，有针对性地充分揭示未来市场面临的激烈程度、发展前景以及对发行人持续经营的影响。 |
• 医保谈判政策影响：公司在产品获批上市后会基于医保谈判的节点积极参与药品申请进入医保的工作。关于进入医保的价格，公司将会与国家医保局相关部门通过谈判的方式商定。 • 两票制政策影响：公司无上市销售药物，目前不存在流通渠道的调整，从商业运营建设的开始即遵循“两票制”政策，流通速度和效率都会较高，有效搭建流通网络、销售合作模式，用更规范的机制以及更透明的价格提供医院及患者更好的产品与服务。 • 带量采购政策影响：公司研发的产品均为自主研发的创新药和生物类似药。从目前试点规则来看，均不在国家带量采购试点的范围，暂时无较大降价压力。 • 深化医药卫生体制改革政策影响：利用加快境内外抗癌新药注册审批等政策，将产品尽快引入市场。 • 全国辅助用药目录[10]政策影响：合理调配医保基金用途配比，把有限资源用于更有价值的层面，有利于创新药进入医保目录。 • 疾病诊断相关分组付费试点政策[11]影响：有切实临床疗效、药物经济学突出的药物将占据优势。 |
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第一轮问询问题30 |
国家和省级医保药品目录[12]相关的管理政策及其他重要信息。公司是否已明确新药注册申请获批后进入医保目录的具体实施计划。 |
公司将结合国家利好政策，致力在产品获批的2-3年内纳入国家医保目录。 |
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关于百奥泰主要产品受政策影响问题，监管机构主要关注：受医药相关政策（包括现有政策和未来改革趋势）影响，主要产品的定价策略、收益情况、未来的市场竞争激烈程度、发展前景以及对企业持续经营的影响等。
监管机构关注上述要素的原因在于，医药行业关系国计民生，是国家重点监管的行业，监管政策体系繁复，且最近政府大力深化医药卫生体制改革，而政策变化可能对医药企业的产品产生重大影响。
医保药品目录、带量采购、辅助用药目录、疾病诊断相关分组付费试点等政策，主要是对拟上市企业产品的销售量和价格产生影响，从而影响企业的销售或经营业绩和持续盈利能力。例如，在生物类似药不断竞争时，降价求生将成为常态，生物类似药一旦进入医保目录，则药品价格将在一定程度上降低，但医药企业的销售和效益能够得到一定程度的保障，可一定程度上提高其市场占有率与竞争力。相反，若拟上市企业的产品被列为药物重点监控目录，则产品的销量一定程度上会遭受打击，从而削弱其市场竞争力。
两票制政策则主要影响拟上市企业产品的经营模式。两票制实施前，制药企业一般采取经销模式，渠道开拓、市场和学术活动等由经销商负责并承担费用，相关环节中的风险如商业贿赂，也相应转移至经销商，即制药企业可以通过经销模式在一定程度上隔离风险；而两票制实施后，制药企业更多选择直销模式，由服务商提供渠道开拓、市场和学术活动等服务，制药企业承担上述服务费用（计为销售费用），从而导致毛利率和销售费用大幅提高。在实践中，销售费用增减变化的合理性也是监管机构关注的重点之一。
因此，拟上市企业应当密切关注医药行业政策，分析、评估各项政策对企业主营产品的影响，根据政策变化，及时调整产品定价策略、销售模式等，保证企业持续盈利能力。
3．主要产品的临床研究与质量问题
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问询 |
回复 |
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第一轮问询问题24 |
• 公司与产品质量把控相关的控制制度与措施。 • 报告期内，发行人的临床研究是否符合规定，是否曾导致事故，是否存在纠纷。 |
• 发行人已就研发、采购、验收、检测、生产、产品质量检测、仓储、发运环节建立一系列产品质量把控相关的控制制度并严格执行。 • 发行人或CRO机构进行临床研究符合规定，未导致事故或纠纷。 |
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关于百奥泰主要产品的临床研究与质量问题，监管机构主要关注：产品质量把控控制制度与措施；临床研究是否合规，是否导致事故或存在纠纷等。
监管机构关注上述要素的原因在于，药物临床试验过程规范，数据和结果科学、真实、可靠，才能保证最终的药品质量，而药品质量则直接关系到患者的生命安全。拟上市企业主要产品的临床研究与质量问题的重要性不言而喻。
因此，拟上市企业应针对研发、采购、验收、检测、生产、产品质量检测、仓储、发运等环节制定相应的质量把控制度并有效实施。拟上市企业或其合作的CRO机构进行临床研究，应注意取得国家药品监督管理局的药物临床试验批件以及药物临床试验伦理委员会的伦理委员会批件，并于试验启动前完成相关程序性管理事项，如在“药物临床试验登记与信息公示平台”进行登记等。
结语
与小分子化学药相比，生物药在治疗领域具有疗效显著、靶向性强、全身不良反应较低等临床优势，然而高价格限制了生物药的可及性。随着生物原研药专利逐渐到期，我国生物类似药行业发展，医疗改革政策进一步深化扩大，未来国内对于生物类似药的临床需求将更为明显。通过支持生物类似药研发企业上市融资，可以间接推动生物类似药更快面世，从而给患者提供更丰富的药物选择，在保障药物使用规范性和临床疗效稳定性的前提下，有效缓解患者与医保系统的经济压力。
附表：关于生物类似药的规章政策梳理
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[注]
