编者按

基于循证医学证据和专家共识，中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会和中国抗癌协会肿瘤支持治疗专业委员会在2019版的基础上，更新了《中国肿瘤化疗导致的中性粒细胞减少诊治专家共识（2023版）》，具体更新内容如下¹：严重的中性粒细胞降低的定义、常见的可能引发粒细胞减少性发热（FN）的高危或中危化疗方案、影响FN发生风险的患者自身因素、粒细胞集落刺激因子（G-CSF）的使用、临床评分系统的应用以及抗生素选择的指南参考等。

该共识指出，2021年2月12日和2022年7月13日，细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂曲拉西利分别在美国和中国获批上市，广泛期小细胞肺癌患者在接受含依托泊苷和铂类方案化疗或含拓扑替康方案化疗前使用，以降低化疗引起的骨髓抑制发生率。

根据Ⅱ期临床试验的结果，广泛期小细胞肺癌患者化疗前预防性使用曲拉西利显著降低治疗第1个周期严重中性粒细胞减少的持续时间（中位中性粒细胞减少的持续时间分别为0天和4天，P<0.0001）以及严重中性粒细胞减少的发生率（分别为1.9%和49.1%；调整RR=0.038，95%CI：0.008～0.195）²。这些数据表明，预防性使用曲拉西利可以有效降低化疗引起的严重中性粒细胞减少的发生率和持续时间。

化疗药物仍是抗肿瘤治疗的重要基石，预计到2040年，全球每年化疗需求人数将增加到1500万，中国将有420万新发癌症患者符合化疗指征，化疗需求最高，占全球化疗需求的27.8%³。

有数据显示，80%以上的化疗药物会导致CIM，包括中性粒细胞、血小板及红细胞减少等⁴。CIM可能导致化疗药物减量或延迟、粒细胞减少性发热和严重的感染，从而增加治疗费用、降低化疗效果、甚至会导致危及生命的并发症，影响患者的整体预后¹。

此外，CIM严重影响患者的生活质量。美国一项研究针对过去一年内至少发生过一次CIM的实体瘤患者进行在线调研，结果显示24%-43%的参与者认为CIM对他们在家庭生活、完成工作任务以及社交能力等方面造成了负面影响⁵。

针对CIM，目前常采用 G-CSF、促红细胞生成素（EPO）、重组人白介素-11（rhIL-11）、血小板生成素（TPO）、血小板输入、输血等方法对症治疗，使用后短期内可以取得一定疗效，但部分患者效果不够理想⁴。现有手段一般仅针对单一谱系血细胞，且用药持续时间长、起效慢，反复动员骨髓造血干细胞可导致骨髓耗竭，同时有发生药物/输血相关不良反应的风险，无法满足临床需求。

曲拉西利是一款短效、高选择性、可逆的细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）4/6抑制剂，可将细胞阻滞在细胞周期的G1期，从而避免受到化疗药物的杀伤。

G1T28-02、G1T28-03以及G1T28-05这三项随机、双盲 Ⅱ 期临床研究评估了曲拉西利在接受化疗的广泛期SCLC患者中前四个化疗周期里对单系和多系骨髓抑制的保护作用。G1T28-05及G1T28-02研究显示：一线化疗（卡铂联合依托泊苷±阿替利珠单抗）前给予曲拉西利，可使第1周期严重中性粒细胞减少持续时间分别从4天、3天降至0天，严重中性粒细胞减少的发生率分别从49.1%、43.2%减少至1.9%、5.3%^2,6。G1T28-03研究结果显示，拓扑替康给药前使用曲拉西利，可使第1周期严重中性粒细胞减少持续时间从7天降至2天，严重中性粒细胞减少的发生率从75.9%降至40.6%⁷。

G1T28-02、G1T28-03和G1T28-05这三项研究的汇总性分析显示，较安慰剂对照，曲拉西利的应用显著降低了严重中性粒细胞减少（11.4% vs 52.9%，P＜0.0001）、粒细胞减少性发热（3.3% vs 9.2%，P=0.089）、3/4级贫血（20.3% vs 31.9%，P=0.028）、3/4级血小板减少（19.5% vs 36.1%，P=0.0067）的发生率⁸。（图1）

图1 曲拉西利vs. 安慰剂：骨髓保护作用

在安全性方面，曲拉西利能帮助患者更好地耐受治疗所需的化疗剂量，且不增加不良反应发生率。曲拉西利组化疗剂量降低的发生率、药物相关TEAE、任何≥3级TEAE和≥3级药物相关TEAE的发生率均低于安慰剂组⁸。（表1）

表1 安慰剂 vs. 曲拉西利：安全性

此外，曲拉西利还能够改善患者在化疗后的生活质量，延迟生活质量恶化的发生时间。根据研究结果，使用曲拉西利可以延迟疲劳发生的时间达4.7个月、延迟贫血发生的时间达3.4个月、延迟功能健康(FWB) 的时间达 3.8个月⁸。（表2）

表2 安慰剂 vs. 曲拉西利：至生活质量恶化的中位时间

G1T28-04研究是一项评估曲拉西利在转移性三阴性乳腺癌（TNBC）患者化疗前给药的Ⅱ期临床研究，该研究共纳入102例经治或初治的TNBC患者，并将其分为三组，分别接受吉西他滨联合卡铂（GC）（第一组）、化疗当天同时接受曲拉西利（第二组）以及化疗的同时在化疗前一天与当天均接受曲拉西利治疗（第三组）。

该研究显示，第一组患者的客观缓解率（ORR），中位无进展生存期（PFS）以及中位总生存期（OS）分别为33%、5.7个月以及12.6个月；第二组患者ORR、中位PFS以及OS分别为50%、9.4个月与20.1个月；第三组患者分别为37%、7.3个月以及17.8个月。应用曲拉西利的患者，ORR、PFS以及OS均获得了一定提升⁹。（图2）

图2 意向治疗人群OS Kaplan-Meier曲线

总结

参考文献：

1. 中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会,中国抗癌协会肿瘤支持治疗专业委员会.肿瘤化疗导致的中性粒细胞减少诊治中国专家共识2023版. 中华肿瘤杂志, 2023,45(7) : 575-583.

2. Daniel D, Kuchava V, Bondarenko I, et al. Trilaciclib prior to chemotherapy and atezolizumab in patients with newly diagnosed extensive-stage small cell lung cancer: A multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled Phase II trial [published online ahead of print, 2020 Dec 21]. Int J Cancer. 2020;148(10):2557-2570.

3. Wilson BE, Jacob S, Yap ML, Ferlay J, Bray F, Barton MB. Estimates of global chemotherapy demands and corresponding physician workforce requirements for 2018 and 2040: a population-based study [published correction appears in Lancet Oncol. 2019 Jul;20(7):e346]. Lancet Oncol. 2019;20(6):769-780.

4. 中国临床肿瘤学会(CSCO)中西医结合专家委员会. 抗肿瘤药物引起骨髓抑制中西医结合诊治专家共识[J]. 临床肿瘤学杂志,2021,26(11):1020-1027.

5. Epstein RS, Basu Roy UK, Aapro M, et al. Cancer Patients' Perspectives and Experiences of Chemotherapy-Induced Myelosuppression and Its Impact on Daily Life. Patient Prefer Adherence. 2021;15:453-465.

6. Weiss JM, Csoszi T, Maglakelidze M, et al. Myelopreservation with the CDK4/6 inhibitor trilaciclib in patients with small-cell lung cancer receiving first-line chemotherapy: a phase Ib/randomized phase II trial. Ann Oncol. 2019;30(10):1613-1621.

7. Hart LL, Ferrarotto R, Andric ZG, et al. Myelopreservation with Trilaciclib in Patients Receiving Topotecan for Small Cell Lung Cancer: Results from a Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Phase II Study. Adv Ther. 2021;38(1):350-365.

8. Weiss J, Goldschmidt J, Andric Z, et al. Effects of Trilaciclib on Chemotherapy-Induced Myelosuppression and Patient-Reported Outcomes in Patients with Extensive-Stage Small Cell Lung Cancer: Pooled Results from Three Phase II Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Studies. Clin Lung Cancer. 2021;22(5):449-460.

9. Tan AR, Wright GS, Thummala AR, et al. Trilaciclib plus chemotherapy versus chemotherapy alone in patients with metastatic triple-negative breast cancer: a multicentre, randomised, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2019;20(11):1587-1601.