2023 WCLC精选｜先声夺人，精彩剖析，6项研究数据新鲜出炉！
前言
由国际肺癌研究协会（IASLC）举办的2023世界肺癌大会（WCLC）即将于今年9月9-12日在新加坡召开。作为全球规模最大的肿瘤领域学术会议之一，本次WCLC大会共设置了6场全体大会、22场口头报道、45场教育专场等100余个专场，内容更是广泛覆盖，将肺癌领域国际最前沿的进展和成果分享给参会者。近日WCLC官网披露了摘要内容，先声再明旗下的明星产品曲拉西利、重组人血管内皮抑制素和恩沃利单抗备受瞩目，速来一探究竟！
免疫检查点抑制剂 (ICIs) 联合化疗已成为晚期鳞状非小细胞肺癌 (NSCLC) 的标准一线治疗方案。然而，化疗引起的骨髓抑制（CIM）会导致中性粒细胞减少、血小板减少和贫血，极大地影响患者的生活质量和生存。曲拉西利是一种短效、高选择性CDK4/6抑制剂，已在小细胞肺癌 (SCLC)的三项关键随机试验中证明其在化疗前给药时具有多系骨髓保护作用。因此，研究人员进行了一项研究，旨在评估曲拉西利在与ICIs和化疗联合应用时对NSCLC患者的骨髓保护作用，并探索曲拉西利的免疫协同作用。
本项随机、对照、多中心、前瞻性的Ⅱ期临床试验1共纳入132名未经治疗的晚期鳞状NSCLC患者，按 1:1 随机分配接受紫杉醇(175mg/m2）、顺铂（AUC=5）和替雷利珠单抗（200mg）联合或不联合曲拉西利 (240mg/m2)治疗，每3周一次，最多4-6个周期（诱导治疗阶段）。随后患者将每3周接受替雷利珠单抗联合或不联合曲拉西利治疗，直至出现疾病进展（PD）、无法耐受的毒性、撤回同意或死亡。如果患者在一线进展后需要继续化疗，则提供曲拉西利进行二线治疗的骨髓保护作用的探索。主要终点是诱导期≥3级中性粒细胞减少的发生率，次要研究终点是血小板减少和贫血的发生率以及抗肿瘤疗效，如客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。
曲拉西利已经证明了在化疗前用药可为SCLC患者带来良好的骨髓保护作用，而此研究则是顺应免疫治疗联合化疗的肿瘤治疗发展趋势，探索曲拉西利在更多人群中的应用。相信未来随着曲拉西利逐渐取得更多积极结果，可在多种肿瘤的临床治疗方案中大有作为。
重组人血管内皮抑制素联合化疗已被中国临床肿瘤学会（CSCO）指南推荐为晚期NSCLC的一线治疗。但重组人血管内皮抑制素联合PD-1抑制剂作为EGFR/ALK阴性、晚期或转移性非鳞状NSCLC一线治疗的临床证据仍然不足。
本次开放标签、多中心、II期前瞻性研究（NCT04063449）2。自2019年7月至2023年2月，共纳入90例EGFR/ALK 阴性晚期或转移性非鳞状NSCLC患者，将其分配到两个队列。队列1（52例）接受重组人血管内皮抑制素（210 mg，CIV，D1-3）联合PD-1抑制剂和标准化疗（卡铂AUC=5或顺铂75mg/m2 +培美曲塞500mg/m2，D1)进行4-6个周期治疗，然后重组人血管内皮抑制素联合 PD-1抑制剂维持治疗，直至疾病进展或出现无法耐受的不良事件 (AE)。队列2（38例）患者未接受PD-1治疗。主要终点是ORR和PFS。
研究结果显示，队列1的ORR和DCR分别为57.7%和88.5%，队列2分别为34.2%和84.2%。队列1和队列2 的中位PFS分别为16.7个月和16.4个月。两个队列任何级别AE的总体发生率为 81.1%（队列1和队列2的AE发生率分别为80.8%和81.6%）。大部分AE均为1级-2级。队列1的≥3级AE为中性粒细胞减少症（7.7%）、白细胞减少症（9.6%）和贫血（3%），与队列2相似。
ENPOWER研究表明，重组人血管内皮抑制素与PD-1抑制剂联合化疗作为 EGFR/ALK 阴性、晚期或转移性非鳞状NSCLC的一线治疗，可以产生良好的临床疗效和可耐受的毒性，为这部分人群带来治疗新希望。
为了探讨化疗联合免疫治疗和重组人血管内皮抑制素治疗晚期NSCLC的疗效和安全性，本回顾性研究3纳入24例晚期NSCLC患者，这些患者于2020年6月至2022年12月在广州市胸科医院诊断并接受治疗。主要终点是PFS和ORR，次要终点是疾病控制率（DCR）和AE。
患者中共17例接受化疗联合免疫治疗和重组人血管内皮抑制素作为一线治疗，5例二线治疗，2例三线治疗。中位随访20个月时，一线治疗患者mPFS为11个月（95%CI 9.782-12.218），全体患者总mPFS为11个月（95%CI 8.722-13.278）（图1）。
图1.一线治疗患者(A)和全体患者(B)的PFS生存曲线
此外，6个月和12个月的PFS率分别为82.4%和52.9%。一线治疗的ORR达58.8%，DCR达94.1%。17例接受治疗的患者中有2例(11.8%)发生了3-4级治疗相关不良事件，其中以血液毒性最为常见；17例接受治疗的患者中有8例(47.1%)出现1-2级治疗相关的不良事件，其中最常见的是血液毒性(17.6%)、瘙痒(17.6%)和肝毒性(5.9%)。
化疗联合免疫和重组人血管内皮抑制素为晚期NSCLC患者的治疗提供了良好的疗效和安全性，或可作为临床中一种可行的治疗方案。
抗血管生成治疗和免疫疗法的结合在NSCLC中表现出协同效应，可获得较好的反应持续时间和长期生存。恩沃利单抗是一种新型的皮下注射PD-L1抗体，已在中国获批用于治疗微卫星高度不稳定/错配修复缺陷（MSI-H/dMMR）实体瘤。该研究旨在探索恩沃利单抗和重组人血管内皮抑制素（恩度）联合作为PD-L1表达阳性的晚期NSCLC一线治疗的可行性。本项前瞻性、多中心、单臂研究4计划纳入40例驱动基因阴性、PD-L1≥1%、晚期（IIIB 和IV期）NSCLC患者。所有患者每3周接受恩沃利单抗（300mg，SC，D1）和恩度（210mg，CIV72h，D1-3）治疗，直至疾病进展、不可接受的毒性或患者退出。主要终点是ORR、安全性和耐受性。关键的探索性终点包括PFS、OS、DCR和DOR。
截至2023年1月，共入组18名患者，其中13例至少接受1次疗效评估。中位年龄为67.8岁，其中69%为男性，69%为IV期，77%为腺癌，23%为鳞状细胞癌。研究结果显示，ORR达62%，DCR达77%，8例达部分缓解（PR）和2例疾病稳定（SD）。mPFS和mOS未达到。在可评估安全性人群中，最常见的AE为谷丙转氨酶（ALT）升高（23%）、贫血（15%）和低钠血症（15%），且均为1-2级。无免疫相关性肺炎和心肌炎发生。
本前瞻性研究表明恩沃利单抗联合恩度对PD-L1≥1%的晚期NSCLC具有良好的疗效和耐受性。这种联合治疗为PD-L1表达阳性的晚期NSCLC患者提供了新的选择，值得未来进一步的研究探索。
ICI再挑战是治疗NSCLC的一种有效可行的策略，抗血管生成药物与ICI再挑战的联合应用也是当前的研究热点。β-葡聚糖是一种免疫佐剂，与PD-1/PD-L1抗体联合具有良好的抑瘤活性。本研究旨在初步评估恩沃利单抗联合恩度和β-葡聚糖治疗既往经ICI治疗失败的晚期NSCLC的疗效和安全性5。自2021年12月至2022年12月，研究共纳入19例年龄≥18岁，PD-1治疗失败的晚期NSCLC患者，每3周接受一次β-葡聚糖（500mg，BID，D1-21），恩度（210mg，CIV 72h）联合恩沃利单抗（300mg，D1），直到疾病进展或出现不可接受的毒性事件。主要终点是ORR和安全性。次要终点包括PFS、DCR和OS。
截至2023年3月1日，19名患者中有4名获得了PR，ORR达21.1%，DCR达68.4%（13/19），mPFS为5.3个月，mOS未达到（图2）。
图2.患者PFS生存曲线
亚组分析显示，PD-L1阳性患者的ORR为30.8%，而PD-L1阴性患者的ORR为0%（P=0.126）。腺癌患者的ORR高于鳞癌患者（36.4% vs. 0%，P=0.055）。野生型NSCLC的ORR为30.0%，而基因突变型患者的ORR为11.1%（P=0.313）。此外，PD-L1阳性患者的mPFS显著高于PD-L1阴性患者（5.6个月vs.1.6个月，P=0.029）。
治疗相关不良事件（TRAE）发生率为42.1%（3级TRAEs发生率为5.3%）。最常见（>10%）的TRAE是疲劳（26.3%），甲状腺功能减退（21.1%），贫血（15.8%）和皮疹（15.8%）。
未报告4级不良事件。
恩沃利单抗联合恩度和β-葡聚糖治疗既往经ICI治疗失败晚期NSCLC患者是安全可控的，并显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性，有望成为既往经ICI治疗失败的晚期NSCLC的新疗法。
广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者生存短，预后差。免疫治疗联合化疗在之前的III期试验中已证明对ES-SCLC具有临床活性。本研究旨在探讨恩沃利单抗加卡铂和依托泊苷一线治疗ES-SCLC患者的疗效和安全性。
本项前瞻性、单臂II期研究6，计划纳入既往未经治疗的ES-SCLC患者，接受四个周期的卡铂（AUC=5/6，D1）和依托泊苷（80-100 mg/m2，D1-3）联合恩沃利单抗（300 mg，D6）诱导治疗，随后恩沃利单抗300 mg维持治疗，直至出现进展或无法耐受的毒性。所有治疗均以21天为一个周期。主要终点是PFS，次要终点包括ORR、DCR、OS和安全性。
截至2023年3月31日，共纳入32例患者，中位随访时间为10.6个月(95%CI, 8.8-12.8)。中位PFS为6.2个月，OS未达到。ORR达84.4%，DCR达96.9%。1名患者达到完全缓解 (CR)，26名患者达到PR，4名患者SD。大多数TEAE为1-2级。最常见的TEAE是贫血（100.0%）、白细胞计数减少（84.4%）、甲状腺功能减退（37.5%）、低钾血症（31.3%）、ALT升高（31.3%）、乳酸脱氢酶（LDH）升高（31.3%）、天门冬氨酸转氨酶升高（31.3%）、低蛋白血症（25.0%）。
恩沃利单抗联合卡铂和依托泊苷作为ES-SCLC患者的一线治疗显示出显著的疗效和可控的毒性，为ES-SCLC患者提供了一种新的治疗策略。
仅供医疗卫生专业人士阅读
作者：YMT；
审校：王浩，高加索，任冰鑫，颜爱竹；
美编：王贤；
正文图片：改编自原文；
封面图片：UgoMedia；