2023 WCLC精粹｜盘点非小细胞肺癌免疫治疗最新前沿突破_领域进展_医疗专业入口

2023 WCLC精粹｜盘点非小细胞肺癌免疫治疗最新前沿突破

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2023-09-14
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第23届世界肺癌大会（WCLC）于2023年9月12日在新加坡圆满结束。免疫治疗是近年来肺癌治疗领域的重要突破，为延长患者生存期和提高生活质量提供了新的希望。本届WCLC年会上，非小细胞肺癌（NSCLC）免疫治疗相关的研究成果为大家所瞩目。以下为相关前沿汇报内容整理，以飨读者。

重点一览

早期肺癌围术期治疗已成为一个重要的方向，AEGEAN研究为围术期免疫治疗带来新突破。
多项研究公布NSCLC患者免疫治疗的长期随访数据，进一步验证了免疫治疗的长生存获益。
抗体偶联药物和骨髓保护剂曲拉西利在NSCLC领域表现出令人鼓舞的治疗前景。

迈向早期：

围术期免疫治疗有新突破

免疫治疗在肺癌领域的研究和应用变得越来越广泛，特别是在早期NSCLC患者的治疗中，新辅助免疫治疗、辅助免疫治疗已成为一个重要的方向。因此，如何更好地将免疫治疗与化疗和放疗联合使用，并找到更优的药物组合，逐渐成为当前关注的焦点。本次WCLC大会就这个问题进行了讨论，旨在寻找更好的免疫治疗策略。

AEGEAN研究：度伐利尤单抗围手术期治疗可切除NSCLC，对患者手术结局无不利影响且安全性良好（摘要号：OA12.05.）

AEGEAN研究是首个揭示肺癌免疫围手术期治疗获益的III期临床研究，初步研究结果显示，度伐利尤单抗和安慰剂治疗组中位无事件生存期（mEFS）分别为未达到和25.9个月（HR=0.68，95% CI：0.53–0.88，p=0.003902）¹（图1）。同时，在新辅助化疗的基础上，联合度伐利尤单抗可将NSCLC患者病理完全反应（pCR）率从4.3%提升至17.2%（图2），主要病理反应（MPR）率也由12.3%提升到33.3%。基于AEGEAN研究结果，围术期免疫治疗证实了其可以改善可切除NSCLC疗效（MPR、pCR等）和短期/中长期生存结局（EFS等），且不会耽误患者手术时机或带来更多的安全性问题，NSCLC由此正式进入围术期免疫治疗时代。

图1 AEGEAN研究，主要终点EFS

图2 AEGEAN研究，主要终点pCR

SABR与免疫治疗相结合（I-SABR）可以降低62%的复发或死亡风险（摘要号：OA12.04）

免疫联合放疗的探索也在进行中，随机I-SABR试验探讨了在立体定向消融放射治疗（SABR）后使用纳武利尤单抗治疗早期NSCLC²。在中位时间为33个月的随访期内，I-SABR治疗组患者的4年EFS为77%，较仅接受SABR治疗的患者高出24%，联合治疗使患者的疾病复发、远处转移或死亡风险较安慰剂组下降了62%（HR=0.38）（图3）。与单纯SABR相比，SABR与免疫治疗相结合（I-SABR）可以显著提高早期初治或肺实质复发、淋巴结阴性NSCLC患者的4年EFS，且毒性可耐受。

图3 随机I-SABR试验，EFS结果

希望之光：

晚期NSCLC免疫治疗长期生存获益再添新证

今年WCLC大会中，多项研究公布了NSCLC患者免疫治疗的长期随访数据，进一步验证了免疫治疗所带来的长期生存获益。

纳武利尤单抗+伊匹木单抗作为一线治疗转移性NSCLC，具有显著的生存获益（摘要号：OA14.03）

CheckMate-227研究公布了长期随访数据，揭示了纳武利尤单抗+伊匹木单抗在转移性NSCLC患者中的6年生存率和健康相关生活质量（HRQoL）结果³。该研究纳入了1739例未经治疗的IV期或复发NSCLC患者，包括具有EGFR/ALK突变的患者。研究随访73.4个月的最新数据再次证实，纳武利尤单抗+伊匹木单抗一线治疗转移性NSCLC具有显著生存获益：PD-L1≥1%与＜1%组接受纳武利尤单抗+伊匹木单抗的6年OS率均优于化疗组（PD-L1≥1%：6年OS率22% vs 13%；PD-L1＜1%：6年OS率为16% vs 5%）（图4,5）。

图4 CheckMate-227研究，PD-L1≥1%患者OS率

图5 CheckMate-227研究，PD-L1＜1%患者OS率

帕博利珠单抗一线治疗PD-L1 TPS＞90％的NSCLC患者的3年结局（摘要号：OA14.04）

今年WCLC公布了一项为帕博利珠单抗一线治疗PD-L1肿瘤细胞阳性比例评分（TPS）>90%的NSCLC患者的真实世界研究的3年结果⁴。该研究结果显示：在接受帕博利珠单抗一线治疗的患者中，与PD-L1 TPS为50%~89%的患者相比，PD-L1 TPS≥90%的患者具有更长的中位无进展生存期（mPFS）（9.0个月vs 5.4个月，HR=0.69，P<0.001）和中位总生存期（mOS）（30.4个月vs 18.6个月，HR=0.70，P<0.01）（图6,7）。

图6 帕博利珠单抗一线治疗PD-L1肿瘤细胞阳性mPFS

图7 帕博利珠单抗一线治疗PD-L1肿瘤细胞阳性mOS

帕博利珠单抗联合化疗一线治疗PD-L1 TPS＜1％的NSCLC患者的5年生存率（摘要号：OA14.05）

另有一项帕博利珠单抗联合化疗治疗PD-L1 TPS<1%的转移性NSCLC的5年生存的汇总分析⁵。该研究结果显示：5年随访后，在PD-L1 TPS<1%的转移性NSCLC患者中，与单独化疗相比，帕博利珠单抗联合化疗改善了中位OS（18.3个月 vs 11.4个月，HR=0.64）（图8）、无进展生存期（PFS）（6.5个月vs 5.5个月，HR=0.66）（图9）、客观缓解率（ORR）（50.6% vs 33.2%）、第二次无进展生存期（PFS2）（14.4个月 vs 9.2个月），且安全性可控。

图8 帕博利珠单抗联合化疗OS

图9 帕博利珠单抗联合化疗PFS

不止于此：

抗体偶联药物掀起研发“海啸”

在本次WCLC大会上，抗体偶联药物的研发备受关注，多项重要研究成果的发布展示了其在治疗NSCLC方面的巨大潜力，为临床治疗带来了新的希望。

抗体偶联药物（ADC）药物在肺癌领域表现出令人鼓舞的治疗前景（摘要号：OA05.03；OA05.06）

HERTHENA-Lung01更新了HER3-Dxd（patritumab deruxtecan，U3-1402）治疗EGFR TKI和含铂化疗后进展的EGFR突变NSCLC的疗效，ORR为29.8%，CNS ORR为36.7%⁶（表1）。对于接受过EGFR-TKI治疗和铂类为基础化疗（PBC）后的晚期EGFR突变NSCLC患者，既往存在着未满足的需求和有限的治疗选择。HERTHENA-Lung01研究为该类患者的临床治疗提供了新的思路，研究结果显示，在该类患者中，HER3-DXd显示出了有临床意义的疗效，HER3-DXd对于既往接受过治疗的EGFR突变NSCLC患者来说可能是一种很有前景的疗法。

表1 HERTHENA-Lung01研究疗效总结

此外，TROPION-Lung04初步研究结果显示，Dato-DXd（Datopotamab Deruxtecan）联合度伐利尤单抗±卡铂在晚期/转移性NSCLC中表现出抗肿瘤活性⁷。在既往未接受过治疗的患者中，Dato-DXd联合度伐利尤单抗（n=14）的ORR为50.0%（95%置信区间[CI]：23.0-77.0，包括7例部分缓解（PR）），疾病控制率（DCR）为92.9%（95%置信区间[CI]：66.1-99.8）。接受Dato-DXd联合度伐利尤单抗和卡铂（n=13）治疗的患者中表现出更高的缓解率，ORR为76.9%（95%CI：46.2-95.0，包括10例PR），DCR为92.3%（95%CI：64.0-99.8）。无论PD-L1表达水平，均观察到缓解。

表2 TROPION-Lung04研究疗效总结

安全前行：

探索免疫治疗+化疗骨髓保护新模式

免疫检查点抑制剂（ICIs）联合化疗已成为晚期鳞状NSCLC的标准一线治疗方案。然而，化疗引起的骨髓抑制（CIM）会导致中性粒细胞减少、血小板减少和贫血，极大地影响患者的生活质量和生存，治疗过程中如何为患者的安全保驾护航呢？

曲拉西利在化疗联合替雷利珠单抗作为一线治疗方案的晚期鳞状NSCLC患者中的应用（摘要号：EP11.04-01）

曲拉西利是一种短效、高选择性CDK4/6抑制剂，已在小细胞肺癌（SCLC）的三项关键随机试验中证明其在化疗前给药时具有多系骨髓保护作用。因此，研究人员进行了一项研究，旨在评估曲拉西利在与ICIs和化疗联合应用时对NSCLC患者的骨髓保护作用，并探索曲拉西利的免疫协同作用。本项随机、对照、多中心、前瞻性的Ⅱ期临床试验共纳入132名未经治疗的晚期鳞状NSCLC患者，按1:1随机分配接受紫杉醇（175mg/m²）、顺铂（AUC=5）和替雷利珠单抗（200mg）联合或不联合曲拉西利（240mg/m²）治疗，每3周一次，最多4-6个周期（诱导治疗阶段）⁸。随后患者将每3周接受替雷利珠单抗联合或不联合曲拉西利治疗，直至出现疾病进展（PD）、无法耐受的毒性、撤回同意或死亡。如果患者在一线进展后需要继续化疗，则提供曲拉西利进行二线治疗的骨髓保护作用的探索。主要终点是诱导期≥3级中性粒细胞减少的发生率（图10）。

图10 化疗前使用曲拉西利联合替雷利珠单抗作为晚期鳞状非小细胞肺癌的一线治疗方案

曲拉西利已经获NMPA批准用于SCLC化疗前用药，降低化疗引起的骨髓抑制发生率，具备良好的骨髓保护作用，而此研究则是顺应免疫治疗联合化疗的肿瘤治疗发展趋势，探索曲拉西利在更多人群中的应用。相信未来随着曲拉西利逐渐取得更多积极结果，可在多种肿瘤的临床治疗方案中大有作为。

小结

在2023年WCLC大会上，NSCLC新辅助和辅助免疫治疗取得了新的突破，晚期NSCLC患者使用免疫治疗获得了长期生存的新证据，ADC的研发也引起了热潮，同时还在探索免疫治疗与化疗骨髓保护的新模式。随着免疫治疗的快速发展和广泛应用，期待为NSCLC患者带来更多获益！

仅供医疗卫生专业人士阅读

作者：YMT；

审校：倪凯，任冰鑫，高加索，颜爱竹；

美编：王贤；

正文图片：改编自原文；

参考文献：

1. T. Mitsudomi，et al. Surgical Outcomes with Neoadjuvant Durvalumab + Chemotherapy Followed by Adjuvant Durvalumab in Resectable NSCLC (AEGEAN). Presented at 2023 WCLC. OA12.05.

2. J.Y. Chang，et al. Nivolumab After Stereotactic Ablative Radiotherapy for Early-Stage Non-Small Cell Lung Cancer: Randomized I-SABR Trial. Presented at 2023 WCLC. OA12.04.

3. S. Peters，et al. Six-year Survival and HRQoL Outcomes with 1L Nivolumab + Ipilimumab in Patients with Metastatic NSCLC from CheckMate227 .Presented at 2023 WCLC. OA14.03.

4. B.Ricciuti，et al.Three-Year Outcomes with First-Line Pembrolizumab, in Patients with Non-Small-Cell Lung Cancer and A PD-L1 Tumor Proportion Score >90%. Presented at 2023 WCLC. OA14.04.

5. S.Gadgee ，et al.Year Survival of Pembrolizumab Plus Chemotherapy for Metastatic NSCLC With PD-L1 Tumor Proportion Score <1%. Presented at 2023 WCLC. OA14.05.

6. H.A. Yu，et al. Patritumab Deruxtecan (HER3-DXd) in EGFR-Mutated NSCLC Following EGFRTKI and Platinum-Based Chemotherapy: HERTHENA-Lung01. Presented at 2023 WCLC. OA05.03.

7. S.N. Waqar，et al. Datopotamab Deruxtecan (Dato-DXd) + Durvalumab ± Carboplatin in Advanced/mNSCLC: Initial Results from Phase 1b TROPION-Lung. Presented at 2023 WCLC. OA05.06.

8. Y. Wang，et al.Trilaciclib Prior to Chemotherapy Plus Tislelizumab as 1L Treatment for Advanced Squamous Non-Small-Cell Lung Cancer. Presented at 2023 WCLC. EP11.04-01.