先诺欣®｜新冠治疗药物部队新增精锐力量
引言：根据中国疾病预防控制中心2月25日发布的全国新型冠状病毒感染疫情情况提示，新冠感染人数虽然大幅度降低，但仍然存在。其中，2月23日新冠日增依然高达12738例。2022年12月1日至2023年2月23日，本土病例病毒变异株监测结果显示全部为奥密克戎变异株，主要流行株为BA.5.2.48和BF.7.14。共发现本土重点关注变异株22例，其中，1例XBB.1，5例XBB.1.5[1]。新冠病毒还在不断突变，疫情是否会卷土重来，仍然让大家忧心忡忡。
作为中国自主研发首个获批的抗新冠3CL小分子口服药物，先诺欣®（先诺特韦片/利托那韦片组合包装）于1月28日通过国家药品监督管理局特别审批程序，附条件获批上市，用于治疗轻至中度新型冠状病毒感染（COVID-19）成年患者。本文将简要阐述先诺欣®的有效性和安全性，以期为临床医生和患者进一步了解先诺欣®。
抗新冠口服药物先诺欣®的上市十分迅速。
2021年11月，先声药业与中国科学院上海药物研究所、武汉病毒研究所签订合同，获得先诺特韦在全球开发、生产及商业化的独家权利。
2022年3月获得国家药监局临床批件，拟用于治疗轻至中度新型冠状病毒感染成年患者，并被纳入国务院联防联控机制科研攻关重点目录。
2022年4-6月，先诺欣®完成I期临床研究，提示该产品安全耐受。
2022年5-7月，Ib期临床研究初步显示：先诺欣®对症状持续恢复和缓解时间以及病毒载量降低有积极作用。
2022年8-12月，开展了先诺欣®的II/III期临床研究，并达到了主要研究终点。
基于此，先诺欣®于2023年1月28日获得国家药品监督管理局特别审评审批在中国附条件上市。
图1. 先诺欣®研发历程
先诺欣®的获批基于一项中国大样本临床研究：评价先诺欣®治疗轻至中度COVID-19成年感染者的有效性和安全性的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的II/III期临床研究 [2]。共有1208例有症状且SARS-CoV-2阳性的成年受试者接受了随机化入组。给药方案为每12小时一次口服给药，连续服用5天。其中，603名接受了先诺特韦/利托那韦，605名接受了安慰剂。主要终点为首次给药至11个COVID-19症状持续恢复【0分】且持续2天的时间，次要终点包括病毒载量较基线的变化和首次给药至11种COVID-19症状持续缓解【0/1分】且持续2天的时间等。其他研究终点为病毒测序。
图2. 先诺欣®II/III期临床研究方案
a.COVID-19重症高风险因素包括：年龄≥60岁、肥胖或超重、吸烟、慢性肺病、慢性肾病、慢性肝病、心脑血管疾病、糖尿病、免疫缺陷等
b.11种目标COVID-19症状包括：咳嗽、鼻塞或流涕、咽痛或咽干、呼吸短促或呼吸困难、头痛、感觉发热或发热、寒战或颤抖（或畏寒）、肌肉或全身疼痛（或酸痛）、恶心、呕吐、腹泻
c.持续缓解定义为受试者的所有 11 种目标 COVID-19 症状评估为 0 分（无症状）或 1 分（轻度）且持续2天
d.持续恢复定义为受试者的 11 种目标症状评分均为 0 且持续 2 天
全球首个达成以11种症状持续恢复时间为主要终点的II/III期注册临床研究
研究结果显示，先诺特韦/利托那韦相比安慰剂可加快11种症状恢复且缩短病程。在mITT（modified ITT）人群中，先诺特韦/利托那韦组11种目标COVID-19症状首次达到持续恢复（0分）中位时间为180.63（95% CI，167.88-202.72）小时，安慰剂组为215.68（95% CI，202.83-228.00) 小时，显著缩短中位时间35.05小时（P=0.011）。
表1. 11种目标COVID-19症状持续恢复（0分) 时间
0分表示恢复至COVID-19相关症状消失，或恢复至COVID-19发病前的状态。
*双侧P值基于Peto-Prentice’s generalized Wilcoxon检验，以地理区域，年龄组，COVID-19疫苗接种情况为随机分层因素
在次要终点分析中，先诺特韦/利托那韦可缩短11种COVID-19症状持续缓解（0/1分）时间。先诺特韦/利托那韦组11种COVID-19症状持续缓解中位时间为120.43（95% CI，119.43-132.65）小时，安慰剂组为167.33（95% CI，154.65-180.35）小时，显著缩短46.9小时（P＜0.001）。
表2. 11种目标COVID-19症状症状持续缓解（0/1分）
a.11种目标COVID-19症状症状持续缓解（0/1分）定义为从首次给药至所有11种 COVID-19 症状评分均为0分或1分且持续两天的时间
b.0分表示恢复至COVID-19相关症状消失，或恢复至COVID-19发病前的状态；1分表示有轻度相关症状
*双侧P值基于Peto-Prentice’s generalized Wilcoxon检验，以地理区域，年龄组，COVID-19疫苗接种情况为随机分层因素
重症高风险亚组较安慰剂症状缩短时间更明显
在伴有至少一项重症高风险因素的亚组人群中，先诺特韦/利托那韦组11种目标COVID-19症状首次达到持续恢复（0分）中位时间为147.35（95% CI，132.17-179.37）小时，安慰剂组为204.27（95% CI，179.92-227.10）小时，显著缩短约56.92小时（P=0.005）。
表3. 11种目标COVID-19症状持续恢复（0分) 时间
快速且大幅度降低病毒载量
先诺特韦/利托那韦能快速、大幅降低病毒载量。用药后第5天，病毒载量对比安慰剂下降96%（两组自基线变化相差1.43 log10 copies/ml）。
图3. 前14天各时间点SARS-CoV-2病毒载量自基线变化折线图
主要毒株与我国现正流行毒株一致
随机抽样的病毒测序结果显示，III期临床研究中患者感染的病毒变异株覆盖了国内当下主要的流行株（BA.5.2、BF.7和XBB.1.4）。
表4. 病毒测序结果
先诺欣®在中国轻中度COVID-19患者中安全性、耐受性良好，研究中所发生的不良事件均为轻/中度，无4级和5级的不良事件发生，无死亡病例，生命体征及心电图未见有临床意义的明显异常变化。
作为首款国产3CL抗新冠病毒创新药，先诺欣®兼备多项优势。
从靶点来看，首先，3CLpro是病毒复制所必需的，先诺欣®（3CLpro抑制剂）主要作用于病毒进入宿主细胞后的初始复制阶段，通过抑制3CLpro的活性，进而从源头阻断病毒复制。其次，3CLpro切割位点在冠状病毒中“高度保守”，因此，先诺欣®对未来变异株可能依然有效。最后，3CLpro与人体蛋白酶的同源性低，因此，先诺欣®安全性较高[3,4]。
从临床研究来看，先诺欣®是首个以临床11个症状改善为终点并达到了预期，重症高风险人群用药后获益更明显，并且研究纳入主要毒株与我国现正流行毒株一致。
总结
先诺欣®上市后自动进入了第十版《新型冠状病毒感染诊疗方案》[5]，并纳入临时医保药品目录。期待先诺欣®发挥积极作用，为新冠患者保驾护航！
仅供医疗卫生专业人士阅读
作者：周秀鹃；
审核：闫睿、李景、张莉娟、颜爱竹、曹嵩；
美编：王贤；
图文：UgoMedia；