PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂的研究现状及趋势分析
免疫检查点抑制剂开启了肿瘤免疫治疗的新篇章,免疫检查点分子PD-1/PD-L1已成为热门的研究对象。随着临床认识的逐渐深入,相关临床研究不断发表。本文以“PD-1”、“程序性死亡受体1”、“PD-L1”“程序性死亡配体1”、“Nivolumab”、“纳武利尤单抗”、“Pembrolizumab”、“帕博利珠单抗”、“Serplulimab”、“斯鲁利单抗”、“Camrelizumab”、“卡瑞利珠单抗”、“Adebrelimab”、“阿得贝利单抗”、“Envafolimab/KN035”、“恩沃利单抗”为关键词,通过Pubmed和中国知网对以上关键词进行检索,检索时间为2021年1月1日-12月31日以及2022年1月1日-12月31日,并使用文献计量学的方法进行统计分析,旨在剖析PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂研究现状,挖掘领域研究热点及趋势,为临床研究开题提供参考与借鉴。在一些重大变化方面,我们也做了深度阐述,值得关注。
一
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文献发文量情况
在PubMed数据库以及中国知网数据库CNKI上检索2021年相关文献共计10388篇,其中,PubMed上统计9877篇,CNKI上统计511篇。在PubMed以及CNKI上检索2022年相关文献共计10795篇,其中,PubMed上统计10175篇,CNKI上统计620篇。根据以上数据分析可以发现,2021年与2022年期间,PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂在肿瘤治疗领域的应用逐渐受到重视,并在近两年得到了不断发展和更新。

2021年与2022年发文量对比
二
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关键词统计及可视化分析
2021年PubMed上的9877篇英文文献中,免疫治疗、免疫检查点抑制剂、b7-h1抗原(b7-h1即为PD-L1)、程序性死亡受体1、肺癌、肿瘤微环境、纳武利尤单抗、PD-L1、人源化单克隆抗体、预后、肿瘤标志物、非小细胞肺癌(NSCLC)、抗肿瘤联合化疗方案、肿瘤细胞系(细胞系是指经过40-50次分裂的渡过第二次死亡危机的细胞)、黑色素瘤等是出现次数较高的词汇,这些词汇反映了近年来在肿瘤治疗方面的研究进展。2022年PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂出现次数较高的词汇与2021年类似,但是对于局部肿瘤复发、肝癌的描述有所增加,局部肿瘤复发往往是肿瘤治疗失败的表现,当局部肿瘤复发发生在晚期肿瘤患者身上时,治疗难度和治疗效果会受到影响。美国百时美施贵宝公司及日本东京医科大学病院头颈外科对于局部肿瘤复发的描述较多,意大利仁爱大学生物医学系、日本近畿大学医学部胃肠肝病科和国立台湾大学医院肿瘤科对于肝癌的描述较多。此外,2022年中b7-h1抗原、肿瘤微环境、非小细胞型肺癌及CD8阳性T淋巴细胞的出现频率提升显著。b7-h1即为PD-L1,肿瘤细胞表达PD-L1可产生免疫逃逸。抗PD-L1单抗能够阻断PD-1信号通路,恢复细胞毒性T淋巴细胞的杀伤功能。肿瘤微环境是PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂治疗中的重要因素之一。近年在晚期NSCLC中开展的多项全球多中心随机对照研究证实,无论是单用还是与其他治疗方法联合使用,PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂均可为患者带来远期生存获益,成为晚期NSCLC治疗领域的突破性进展。

2021年与2022年PubMed关键词出现次数对比
2021年CNKI上的511篇中文文献中,免疫治疗、非小细胞肺癌(NSCLC)、免疫检查点抑制剂、卡瑞利珠单抗、帕博利珠单抗、程序性死亡受体1、程序性死亡配体1、化疗、预后、不良反应、纳武利尤单抗、胃癌、靶向治疗、肝癌、疗效、pd-1抑制剂、三阴性乳腺癌、食管鳞癌、联合治疗、阿帕替尼是出现次数较多的词汇。随着研究的不断深入,免疫检查点抑制剂在NSCLC治疗中的应用也逐渐引起中国研究者的重视,成为2022年CNKI上的研究热点之一。此外,不良反应的出现次数也有所增加,由于PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂的使用与免疫系统的改变密切相关,可产生一系列因免疫细胞(尤其是T细胞)组织浸润而导致的独特的毒性反应。免疫相关不良反应(irAEs)可分为三类:(1)器官特异性AEs:结肠炎、肝炎、肺炎、甲低等;(2)一般性AEs:疲乏、腹泻、皮疹等;(3)其他可能与系统性炎症相关的AEs。大多数irAEs轻到中度,但也有严重或危及生命的现象发生,以神经系统和心脏引起的致死率最高。值得注意的是,PD-L1抑制剂虽然可与肿瘤细胞表面PD-L1结合并能激活免疫细胞杀伤肿瘤细胞的能力,但并不会阻断PD-1与免疫细胞表面的PD-L2通路,从而保留了免疫细胞自身的免疫调节功能,因而可以降低不良反应的发生率。Meta分析显示,与PD-1抑制剂相比,使用PD-L1抑制剂的免疫相关肺炎发生率更低。

2021年与2022年CNKI关键词出现次数对比
简单小结与分析
1. 由于检索策略不完善、数据重合、中英文表述不同等原因,以上文献分析可能有不足之处,仅供参考。
2. 关键词在一篇文献中所占的篇幅虽不大,但却是文献的核心与精髓,是对文献主题的高度概括和凝练,文献关键词的出现次数体现了一定的学术研究现状和趋势信息。比较两年来PubMed和CNKI的关键词变化,可以发现PubMed更多聚焦在作用机制、药物靶点、联合治疗等领域,而CNKI上药品相关文献明显较多。随着研究的深入,PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂的临床应用越来越成熟和广泛,以下是对研究者们关注方向的几点建议:
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不同PD-1/PD-L1抑制剂的联合应用、PD-1/PD-L1抑制剂与其他免疫治疗药物的联合应用、PD-1/PD-L1抑制剂与化疗、放疗等治疗手段的联合应用。
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PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂的临床试验概况分析,可从试验数量、作用靶点、肿瘤类型及患者招募情况等方面描述目前PD-1/PD-L1免疫抑制剂的临床试验概况。
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PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂对肿瘤微环境的影响和改变。
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PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂相关不良反应及处理现状。
3. PD-L1单抗能够同时阻断B7和PD-1的共抑制功能,有利于全面激活T细胞功能,而且能够保留巨噬细胞PD-L2的功能,避免间质性肺炎等副作用的发生。中国首个自主研发,源自骆驼的只有重链的抗体——恩沃利单抗具有亲和力高、结构稳定、穿透力强的特点,可采用皮下注射给药,安全便捷1-4。另外,恩沃利单抗Ⅱ期研究结果显示,无免疫性肺炎、结肠炎发生5。
相信随着医药技术的不断创新,将会有更多新型PD-1/PD-L1抑制剂的研发问世,将会开辟更多的治疗途径和方向。
仅供医疗卫生专业人士阅读
作者:YMT;
审校:王浩,高加索,张莉娟,颜爱竹;
美编:王贤;
正文图片:改编自原文;
封面图片:UgoMedia;