研究速递｜曲拉西利联合戈沙妥珠单抗治疗转移性三阴性乳腺癌：2期研究初步结果
导语
2023年5月11日，一年一度的欧洲肿瘤内科学会乳腺癌大会（ESMO BC）在德国柏林盛大召开。本届大会依旧内容丰富，多项重磅研究结果公布。Lasika Seneviratne等在本次大会上公布了一项曲拉西利（Trilaciclib）联合戈沙妥珠单抗（SG）治疗转移性三阴性乳腺癌（mTNBC）2期研究1的初步结果。研究结果表明，在应用SG之前联用Trilaciclib治疗mTNBC或有助于降低不良事件（AEs）的发生，如中性粒细胞减少、贫血、恶心和腹泻等。因随访时间较短，尚不能完全明确Trilaciclib联合SG的疗效，不过研究发现，与总体研究人群相比，PD-L1+ mTNBC患者的客观缓解率（ORR）更高。
Trilaciclib是一种高效、高选择性、可逆的细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂，在化疗前静脉滴注Trilaciclib可增强抗肿瘤免疫/抗癌功效，保护造血干细胞、祖细胞及免疫系统功能，起到骨髓保护作用。既往一项针对mTNBC患者的2期研究2结果显示，与单独使用吉西他滨+卡铂相比，在使用吉西他滨+卡铂之前应用Trilaciclib可延长患者总生存期（OS），提供长期益处（中位OS，19.8个月 vs 12.6个月；风险比0.37；P < 0.0001）。此外，在Trilaciclib治疗组患者中还观察到外周血中T细胞多样性增加和克隆性降低。
SG是一种抗体-药物偶联物，由滋养层细胞表面抗原2（Trop-2）抗体和拓扑异构酶 I 抑制剂SN-38组成，可用于治疗既往接受过≥2种系统治疗（其中≥1种为针对转移性疾病的治疗）的mTNBC成人患者。在ASCENT 3期研究3中，SG较单药化疗能显著延长无脑转移mTNBC患者的生存期，中位无进展生存期（mPFS）分别为5.6个月和1.7个月，中位OS分别为12.1个月和6.7个月。值得注意的是，与单药化疗相比，SG治疗与中性粒细胞减少、贫血、脱发和胃肠道不良事件（AE）的增加具有相关性（表1）。
表1 ASCENT研究中，SG较化疗增加≥10%的任何级别治疗相关不良事件（TRAEs）
由此可见，在mTNBC患者人群中，Trilaciclib对抗肿瘤免疫调节的积极作用与SG的作用机制或许具有协同作用。本研究旨在明确在SG之前给予Trilaciclib能否提高mTNBC患者的抗肿瘤疗效并降低骨髓毒性。
这项2期、单臂、开放标签研究纳入既往接受过≥2种系统治疗（其中≥1种为针对转移性疾病的治疗）的不可切除、局部晚期TNBC或mTNBC患者。入组患者在SG 10 mg/kg治疗之前接受Trilaciclib 240 mg/m2静脉滴注，通常在每21天周期的第1天和第8天治疗，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。
肿瘤评估每6周进行一次，直至第36周；然后每9周进行一次，直至疾病进展或接受后续的抗癌治疗。研究主要终点为基于RECIST v1.1评估的PFS，次要终点包括ORR、临床获益率（CBR）、缓解持续时间（DOR）、OS、骨髓保护和安全性/耐受性。
截至2023年4月3日，招募完成，所有患者（n=30）接受≥1剂任何研究药物治疗。目前共11例患者仍在接受研究药物治疗，停用研究药物的主要原因是疾病进展（n=17）；共22例患者仍在研究中。患者接受中位5.5（范围1-20）个周期的治疗，中位随访时间为5.5（范围1-13）个月。
01
有效性
在肿瘤缓解可评估人群（n=28）中，确认的ORR为25.0%（n=7），CBR为32.1%（n=9），中位DOR为5.7个月（4.0-NE）。在PD-L1 + mTNBC患者（n=17）中，确认的ORR为35.3%（n=6）。接受Trilaciclib+SG治疗患者的初步抗肿瘤活性见表2。
表2 接受Trilaciclib+SG治疗患者的抗肿瘤活性
在所有人群（n=30）中，目前Trilaciclib+SG治疗的mPFS(95%CI）为4.1（1.6-7.3)个月。
图1 所有人群的目前PFS（n=30）
所有人群的治疗持续时间和缓解情况，以及靶病灶大小自基线起的最佳百分比变化，分别如图2和图3所示。
图2 所有人群的治疗持续时间（n=30）
图3 靶病灶肿瘤大小自基线起的最佳变化
02
安全性和耐受性
约76.7%的患者报告出现任何级别TRAE。最常见的TRAE是疲劳（46.7%）、脱发（33.3%）、恶心（30.0%）和腹泻（26.7%）。
3例（10.0%）患者发生与任何研究治疗相关的严重AEs。其中，1例患者出现与SG相关的发热性中性粒细胞减少、腹泻、恶心和呕吐。1例患者出现SG相关急性呼吸衰竭。1例患者出现与Trilaciclib+SG治疗相关的步态障碍。研究中，5例（16.7%）患者服用生长因子。
在治疗过程中，3例（10.0%）患者的SG剂量减少，14例（46.7%）患者的治疗周期延迟。1例（3.3%）患者因口咽念珠菌病、急性呼吸衰竭、呼吸困难、肺炎和肺栓塞等AEs导致研究药物（Trilaciclib和SG）治疗中断。安全性数据见表3。
表3 TRAEs与血液学AEs
该研究的初步结果表明，在既往接受过≥2种系统治疗（其中≥1种为针对转移性疾病的治疗）的mTNBC患者中，在SG之前给予Trilaciclib有可能降低AEs。尽管交叉试验比较应谨慎进行，但在本研究中，与单独使用SG的历史数据相比，Trilaciclib+SG治疗的中性粒细胞减少、贫血、恶心和腹泻的发生率较低。
本次数据中位随访时间为5.5个月，目前还不能完全确定在SG之前加用Trilaciclib在该患者群体中的疗效。不过当前数据显示，与总体研究人群相比，PD-L1+ mTNBC患者的ORR更高。研究者将继续进行疗效监测以评估Trilaciclib在联合其他方案（除吉西他滨/卡铂之外）治疗mTNBC时改善OS的潜力。
新型CDK4/6抑制剂Trilaciclib是全球首个及目前唯一在化疗期间预防性给药以保护骨髓和免疫系统功能的药物。2021年7月，Trilaciclib与化疗联合用于治疗局部晚期或转移性TNBC的适应证获美国FDA快速通道资格认定。此外，2022年7月13日，Trilaciclib（通用名：曲拉西利，商品名科赛拉®）在国内获得附条件批准上市，适用于既往未接受过系统性化疗的广泛期小细胞肺癌患者，在接受含铂类药物联合依托泊苷方案治疗前预防性给药，以降低化疗引起的骨髓抑制的发生率。随着研究的不断深入，相信Trilaciclib同样能为除化疗外的其他药物的抗肿瘤治疗保驾护航。
仅供医疗卫生专业人士阅读
作者：YMT；
审校：骆浩，张莉娟，周秀鹃，颜爱竹，曹嵩；
美编：王贤；
正文图片：改编自原文；
封面图片：UgoMedia；