在针对药代动力学的分析中，该研究纳入了曲拉西利已经开展的六项临床试验。其中G1T28-01和G1T28-11是在健康受试者进行的I期试验；G1T28-05、G1T28-02和G1T28-03则共入组了111名广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者；G1T28-04是在晚期三阴性乳腺癌（TNBC）患者间开展的II期临床试验。

在研究曲拉西利暴露水平与骨髓保护作用、抗肿瘤作用以及安全性的关系的暴露—反应分析中，研究则分别纳入了不同的临床试验组合。在对曲拉西利的骨髓保护作用和抗肿瘤作用的分析中，纳入了ES-SCLC患者的G1T28-02和G1T28-05，以及G1T28-03研究。对于安全性的研究则纳入了包含ES-SCLC患者和TNBC的全部四项临床试验。

在纳入药代动力学分析的197名受试者中，56.3%为男性，基线平均年龄为53.3岁，体表面识（BSA）中位数为1.89m²。其中有30例（15.2%）的患者存在轻度肝损伤；另外，分别有45例（22.8%）和16例（8.1%）患者存在轻（中）度肾功能损伤。

研究使用了先进的“三室模型”（three-compartment model）进行药代动力学分析。研究者发现，实际观测的药代动力学曲线与预测曲线拟合良好，基本符合基础研究中构建的药代动力学模型（图1）。对于拟合曲线中72小时点位附近实际观测曲线与预测曲线偏离较大的问题，研究者认为可能与此时药物浓度存在低于仪器定量限的情况有较大关系。此外，研究者发现肿瘤类型以及肝肾损伤对曲拉西利的药代动力学并未产生显著影响。在所有加入分析的协变量中，性别、BSA基线、白蛋白水平被认为是与药代动力学特征变化相关的变量（图2），分析显示，BSA较高的受试者中曲拉西利的清除速度更快；女性受试者的CL比男性受试者低约12.7%；而基线白蛋白水平较高的受试者中，更高的白蛋白水平则能提供更多的结合位点，进而转化为更高的药物血浆蛋白结合率。

图1 曲拉西利群体药代动力学模型的修正预测性可视检验（pcPVC）

图2 有效协变量对曲拉西利AUC和Cmax的影响

曲线下面积（AUC）与严重（CTCAE 4级）骨髓抑制发生率的拟合曲线表明，在临床剂量下（200-280mg/m²），不同暴露水平的患者均可以展现出明显的骨髓保护作用，不同暴露水平患者之间不存在明显差异（图3）。因此，研究者认为，尽管年龄、性别对曲拉西利的暴露有影响，暴露-反应拟合曲线所表现出来的相似性表明，并不需要根据年龄、性别以及肝肾功能差异进行剂量调整，这也与曲拉西利现行的药物说明书表述相一致。研究者指出，在曲拉西利的基础研究中显示，经肾脏途径排出的曲拉西利占比不到15%，也为这一结论提供了辅证。

图3 逻辑回归模型拟合曲拉西利暴露水平与严重中性粒细胞减少症概率间的关系（G1T28-03研究）

对于曲拉西利暴露水平与不良反应的分析显示，较高的曲拉西利暴露水平与更高的头痛、静脉炎和注射部位反应发生概率有关（图4）。但总体上来看，这些不良反应在临床试验中大多表现为低级别（2级或2级以下）。研究者也认为，临床剂量下的曲拉西利暴露总体上表现出了可接受的安全性。

图4 逻辑回归模型拟合曲拉西利暴露水平与不良反应之间的关系

在对抗肿瘤疗效指标ORR和PFS的分析中，曲拉西利暴露剂量并没有表现出与更好的抗肿瘤效果之间的显著关系，但同时也没有表现出对化疗疗效的不利影响。

此项曲拉西利药代动力学的分析表明，在当前临床应用场景下，不需要根据年龄、性别、肝肾功能等方面的差异进行剂量调整。当前建议剂量（240mg/m²）下，曲拉西利可以带来稳定的骨髓保护作用。

仅供医疗卫生专业人士阅读

作者：YMT；

审校：王欣慧、张莉娟、颜爱竹、曹嵩；

美编：王贤；

正文图片：改编自原文；

封面图片：UgoMedia；