最新策略 | 经支气管镜瘤内注射恩度联合顺铂助力肺鳞癌辅助治疗
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研究背景
肺癌作为一种常见的恶性肿瘤，是癌症相关死亡中的首要病因[1]。非小细胞肺癌（NSCLC）是最常见的肺癌类型，其中肺鳞状细胞癌（LSCC）约占NSCLC的30%[2]。与小细胞肺癌 (SCLC) 相比，NSCLC，特别是LSCC对化疗较为不敏感[3]，亟需特定且有效的治疗方法以改变治疗现状。近年来随着支气管镜技术的发展，内镜介入治疗在肺部疾病尤其是肺癌的治疗中发挥着越来越重要的作用[4]，支气管镜引导下瘤内注射抗癌药物具有操作简单、成功率高等优点，是治疗癌症的有效方法之一[5]。
顺铂作为抗肿瘤药物广泛应用于包括NSCLC在内的各类恶性肿瘤的治疗。它可以与DNA结合，破坏DNA 功能并抑制细胞有丝分裂[6]。近年来有研究报道了顺铂用于支气管内瘤内化疗治疗肺癌取得了显著疗效[7]。除了化疗之外，抗血管生成治疗受到了越来越多的关注，抗血管生成药物，如重组人血管内皮抑制素注射液（恩度®）、贝伐珠单抗、雷莫芦单抗等已广泛应用于临床，特别是晚期肿瘤的治疗[8]。此外，也已有研究证实化疗与抗血管生成治疗的联合治疗可以使恶性肿瘤患者获益[9]，报道称恩度联合化疗可显著改善癌症患者的临床疗效[10,11]。
前期研究已经证实，在支气管镜引导下瘤内注射顺铂和恩度是一种安全、可有效缓解恶性中央气道梗阻的辅助治疗方法[12]，青岛海慈医院肺病科的姜文青主任等研究者分析了常规放化疗联合支气管镜下瘤内注射恩度联合顺铂的短期和长期疗效及安全性，并进一步评估了可能影响疗效和安全性的患者临床特征[13]。该研究于2023年4月发表于《Open Medicine》 (Warsaw, Poland)杂志上。
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研究方法
回顾性分析了2016年12月至2017年6月青岛海慈医院收治的40例LSCC患者（男性28例，女性12例），患者平均年龄70.8±1.8岁。基于接受的治疗分为治疗组（n=20）和对照组（n=20）；对照组患者接受常规放化疗（全身静脉注射多西他赛+顺铂或吉西他滨+顺铂，联合放疗），每个治疗周期为21天，进行2个连续的化疗周期，在第一个周期之前和第二个周期之后，使用电子支气管镜进行肿瘤切除和活检；治疗组在此基础上在每个化疗周期的第3天（D3）和第10天（D10）经支气管镜瘤内注射恩度和顺铂，连续应用2个化疗周期。
治疗2个周期后评估短期疗效，指标包括完全缓解（CR）、显着缓解（SR）、轻微缓解（MR）、无反应（NR）、临床缓解率（CRR）和临床获益率（CBR），具体定义如下：1）CR：气道内肿瘤完全消除，持续1个月；2）SR：治疗后气管、支气管狭窄最小直径增加＞30%以上，持续1个月；3）MR：治疗后气管、支气管狭窄最小直径增加＜30%，持续1个月；4）NR：治疗后气管、支气管狭窄最小直径减少＞30%；5）CCR=(CR + SR) /总数 × 100%；6）CBR=(CR+SR+MR) /总数 × 100% 。对所有患者随访评估无进展生存期（PFS）作为长期疗效指标，PFS定义为初次化疗至疾病进展或死亡的时间。同时评估治疗不良反应，分析治疗后出现的骨髓抑制、肝功能异常和消化道反应等情况。
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研究结果
基线特征方面，对照组（n=20）与治疗组（n=20）患者年龄和性别匹配（P均 > 0.05），两组间吸烟史及TNM分期无显著性差异。
短期和长期疗效
短期疗效方面，治疗组患者的疗效显著优于对照组（P ＜ 0.001）。
长期疗效方面，对照组中位PFS为4.8个月，治疗组中位PFS为8.0个月，治疗组PFS明显优于对照组（log-rank P = 0.005）
图1 不同治疗方式对LSCC患者PFS的影响
不良反应
根据常见不良反应术语评定标准（CTCAE），将不良反应（除心血管不良反应外）分为Ⅰ~Ⅱ级和Ⅲ~Ⅳ级，两组间没有观察到显著性差异（P > 0.05）。
表2 两组治疗后不良反应发生情况比较
治疗组疗效与临床特征的关系
比较不同临床特征患者的疗效后发现，与年龄＞70岁的患者相比，年龄≤70岁的患者获得CR和SR的比例更高（P = 0.030）；此外，与TNM ⅢB期患者的临床反应更佳，与Ⅳ期患者相比有显著性差异（P = 0.012）。
表3 治疗组短期疗效与临床特征的相关性
进一步绘制不同临床特征患者的PFS曲线发现，>70岁人群的PFS显著低于≤70岁人群（log-rank P = 0.009），不同性别或吸烟史患者的 PFS 无差异（log-rank P > 0.05），与Ⅳ期患者相比，ⅢB期患者的 PFS更优（log-rank P = 0.021）
图2 临床特征与治疗组患者PFS的相关性
治疗组不同临床特征患者的不良反应情况
将治疗组患者基于临床特征分为多个亚组，比较各亚组间的不良反应。结果显示，>70 岁的患者中出现白细胞减少和中性粒细胞减少的比例更高（P < 0.05），TNM Ⅳ期患者的白细胞减少病例显著多于ⅢB期患者（P < 0.05）。然而，在该分析中未发现其他临床特征（包括吸烟史和性别）与不良反应之间的关系（P > 0.05）。
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讨论
本研究为支气管镜瘤内注射恩度联合顺铂作为辅助治疗策略治疗LSCC提供了临床依据：与常规放化疗相比，恩度和顺铂瘤内注射治疗LSCC具有更好的短期和长期疗效，且没有明显的不良反应，但在临床实践中需要考虑患者的年龄和临床TNM分期，还需要对心电图和临床症状进行动态监测。此外，本研究较小的样本量可能会限制分析结果的准确性，有必要对更大的研究人群和多种给药方法进行进一步研究，可能会提供一些额外的发现。
仅供医疗卫生专业人士阅读
作者：HAVAS；
审校：张小玲，张莉娟，高加索，颜爱竹；
美编：王贤；
正文图片：改编自原文；
封面图片：UgoMedia；