研究速递｜可皮下注射的PD-L1抑制剂恩沃利单抗联合化疗治疗复合型小细胞肺癌持久获益
复合型小细胞肺癌（C-SCLC）是小细胞肺癌的一种特殊亚型，是小细胞肺癌（SCLC）成分和一种或多种非SCLC成分的混合物，约占SCLC病例的2% ~ 23%，具有侵袭性强，易早期转移，预后差的疾病特点1。目前关于C-SCLC的研究有限，中位总生存期(OS)约为9个月，且尚无统一的标准治疗方法，尤其是广泛期C-SCLC治疗面临巨大挑战。近年来，随着免疫检查点抑制剂（ICIs）的发展与应用，免疫治疗联合化疗为广泛期C-SCLC的治疗提供了更多的可能性。多项临床研究表明，程序性死亡配体-1 (PD-L1）联合化疗可显著延长广泛期SCLC患者的无进展生存期（PFS）和OS1。
作为我国自主研发的皮下注射PD-L1单抗，恩沃利单抗可结合人PD-L1蛋白，并阻断其与受体PD-1的相互作用，解除肿瘤通过PD-1/PD-L1途径对T细胞的抑制作用，调动免疫系统的抗肿瘤活性杀伤肿瘤1。既往临床试验显示，恩沃利单抗具有良好的安全性和药代动力学特征，在晚期实体瘤患者中具有抗肿瘤活性。
近期，由大连医科大学附属第一医院呼吸与危重症医学科刘卓医生等于《World Journal of Clinical Cases》杂志上发表了一例恩沃利单抗联合卡铂和依托泊苷治疗广泛期C-SCLC的病例。该病例提示免疫联合化疗可能是治疗广泛期C-SCLC的可行方案。
患者病史及治疗过程
患者基本情况
51岁，男性
主诉
发热、咳嗽、左侧胸痛半个月。
现病史
半个月前，患者咳嗽，痰黄粘稠，发热，体温39.3℃，伴左肋胸痛，无咯血、喘息、气短或心悸晕厥。遂至当地医院就诊，经过抗感染、止咳、祛痰、退热等治疗，效果不佳，遂转我院继续治疗。
个人及家族史
无家族遗传史，患者每天吸烟约40支，烟龄超过20年。
体格检查
体温38.6ºC，血压130/85 mmHg，心率82次/分，呼吸19次/分。左下肺呼吸音减少，可听到湿性罗音，其余体检未见明显异常。
实验室检查
白细胞23.75×109/L，中性粒细胞83.3%，血红蛋白117 g/L。血清c反应蛋白281.44 mg/L(正常范围≤8 mg/L)，红细胞沉降率109 mm/h(正常范围≤15 mm/h)。肺癌标志物包括癌胚抗原、Cyfra21-1、神经元特异性烯醇化酶和鳞状细胞癌均未见明显异常。
影像学检查
胸部电脑断层扫描(CT)显示左下叶肿块，左肺门及纵隔多发肿大淋巴结。
图1 2022年5月-9月CT结果
纤维支气管镜示左侧下肺进气道口突出肿物，包有坏死白色包膜及血性分泌物，完全阻塞左侧下支气管。行肿物活检，病理诊断结果显示神经内分泌癌及低分化癌。免疫组化结果：AE1/AE3:(大细胞+),CD3:(-),CD31:(-),CD34:(-),CD56:(小细胞+)，CgA:(小细胞+)，CK5/6:(+)，肌间线蛋白:(+)，ERG: (+)，HMB-45:(-)，MyoD1:(-)，肌球蛋白:(-)，Napsin-A: (-)，P40:(单个大细胞+)，S-100:(-), SMA:(+),SOX-10:(-), Syn:(小细胞+),TTF-1:(-)，波形蛋白：(大细胞+)、CD20:(-)，ALK:(-)，Brg-1:(+)，CD2:(-)，CD30:(-)，CD4:(-)，CD68:(-)，CD7：(-)，CK8/18:(+)，INI1:(+), Ki-67:(小细胞+ 40%，大细胞+ 70%)，TIAI:(-)和ERG:(-)。结果提示患者为C-SCLC。ECT显示右侧后9肋骨和左侧后8肋骨的点状核素摄取轻微增强，患者可能有骨转移。腹部CT显示左肾肾上腺区有结节，患者可能有肾上腺转移。
图2 纤维支气管镜结果
图3 病理诊断结果
临床诊断
C-SCLC伴肾上腺、肋骨和淋巴结转移
治疗过程
依托泊苷（100 mg/m2）联合卡铂（5 mg/［mL·min］），每3周1次，共6个周期。与此同时，接受恩沃利单抗（160 mg）皮下注射，每周1次，持续治疗。
结果和随访
治疗6个周期后，患者肺损害明显减轻，疗效评价为部分缓解。截至目前为止，患者的PFS为4.5个月。
C-SCLC是一种罕见的肺癌亚型，在病理标本或细胞学标本中诊断率仅为2%。其临床特征与SCLC相似，但C-SCLC的早期转移率略低，更容易发生在肺外周组织。依托泊苷联合顺铂或卡铂是SCLC一线治疗的标准方案，然而学者在临床实践中发现化疗对C-SCLC的有效率低于纯小细胞肺癌(P-SCLC)，有效率仅维持在40%- 50%1-2。本例患者在初诊时已发生远处转移，失去手术机会。基于特殊病理类型的考虑，研究者采用了卡铂+依托泊苷联用恩沃利单抗的方案。影像学评估结果显示，患者经6周期的免疫联合治疗后，肺损害明显减轻，且仅发生轻度恶心、呕吐等药物相关不良事件。该病例提示，以恩沃利单抗为代表的免疫联合化疗可能是广泛期C-SCLC患者行之有效的治疗方案。
值得关注的是，恩沃利单抗已在SCLC领域开展相关探索。一项恩沃利单抗联合卡铂/顺铂和依托泊苷一线治疗ES-SCLC的单臂Ⅱ期临床研究，共纳入了22例患者。在16例至少接受过一次疗效评估的患者中，有14例患者达到部分缓解（87.5%），2例患者疾病稳定（12.5%），该联合治疗方案的客观缓解率为87.5%，疾病控制率高达100%。此外，在11例接受随访的患者中，有1例已随访7个月，且未发生终点疾病进展（PD）事件，5例发生终点PD事件，PFS最长的达到7.7个月3。该研究结果的公布，初步证实了恩沃利单抗联合化疗在SCLC领域的治疗潜力。期待未来能有更高级别的循证医学证据公布，进一步夯实恩沃利单抗在SCLC领域中的疗效。
仅供医疗卫生专业人士阅读
作者：YMT；
审校：张小玲，高加索，颜爱竹；
美编：王贤；