乳腺癌目前已经超越肺癌，成为了全球第一大癌症，其中三阴性乳腺癌（TNBC）是一种雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、人表皮生长因子受体2（HER2）表达均呈阴性的乳腺癌，约占全部乳腺癌的10%-20%，同时，因其具有发病年龄小、侵袭性高、预后差等特点^[1]，又有“乳癌之王”的称号。

前不久，美国国立综合癌症网络（NCCN）又一次更新了乳腺癌临床实践指南，作为全球权威肿瘤指南之一，此次更新已经是《NCCN乳腺癌临床实践指南》^[2]2023年内的第三次更新，下面小编就聚焦TNBC为大家梳理。

图1 2023年V3版NCCN乳腺癌临床实践指南^[2]

针对TNBC新辅助/辅助治疗，此次《NCCN乳腺癌指南》更新相较之前并未有太多变化（图2）。

对于高危（Ⅱ-Ⅲ期）TNBC患者推荐帕博利珠单抗联合卡铂与紫杉醇新辅助治疗，随后予以帕博利珠单抗联合环磷酰胺联合多柔比星或表柔比星新辅助治疗，并在术后进行帕博利珠单抗辅助治疗（需个体化使用）。

对于接受过以紫杉类、烷化剂和蒽环类药物为基础的方案新辅助治疗后有残留病灶的TNBC患者，推荐接受卡培他滨进行治疗。

对于携带乳腺癌易感基因（BRCA）1/2胚系突变且辅助化疗后疾病分期≥pT2或≥pN1，或者术前化疗后有残留病灶的TNBC患者，可考虑加用奥拉帕利辅助治疗1年。

图2 2023年V3版NCCN乳腺癌临床实践指南中

关于TNBC新辅助/辅助治疗方案

需要注意的是，最新版指南中指出，在TNBC新辅助化疗方案中使用铂类药物仍存在一定争议。多项研究显示，TNBC新辅助化疗中加入铂类药物可改善患者病理完全缓解（pCR）率。然而，长期结果仍未知。对于大多数TNBC患者（包括BRCA突变携带者）而言，不推荐常规使用铂类药物作为新辅助治疗的一部分，但在部分患者（如需要达到更好局部控制的患者）中，可考虑使用铂类药物。

此外，指南还明确指出，不推荐在TNBC辅助治疗中使用铂类药物。如果以蒽环类药物为基础的治疗方案中包含铂类药物，无法确定最佳的化疗用药顺序和紫杉类药物的选择，但卡铂可联合帕博利珠单抗进行使用。

由于ER、PR以及HER2表达均呈阴性，缺少有效的治疗靶点，TNBC患者往往缺乏有效的治疗手段。不过随着研究的不断进展，TNBC患者可选择的治疗药物及方案也逐渐丰富，此次《NCCN乳腺癌指南》将局部复发不可切除或IV期TNBC系统治疗方案单独列出（表1）。

表1 局部复发不可切除或IV期(M1)TNBC系统治疗方案

注：PD-L1 程序性死亡受体配体1、CPS 联合阳性分数、PARP 多腺苷二磷酸核糖聚合酶、IHC 免疫组化、ISH 原位杂交、MSI-H 高度微卫星不稳定、NTRK 神经营养因子受体酪氨酸激酶、TMB-H 高肿瘤突变负荷

指南同时指出，若患者既往未曾使用过PD-1（程序性死亡受体1）/PD-L1抑制剂，则可将其相关治疗方案用于二线及后线治疗。若患者使用PD-1/PD-L1抑制剂期间出现疾病进展，目前尚未有证据支持可为患者换用其它PD-1/PD-L1抑制剂的方案进行治疗。

戈沙妥珠单抗可用于过往接受过至少两种方案，且其中一种为治疗转移性疾病方案治疗的成年转移性TNBC患者。若戈沙妥珠单抗未作为二线治疗方案，亦可考虑用于后线治疗。对于HER2 IHC 1+或2+/ISH阴性患者，若德曲妥珠单抗未用于二线治疗，同样可考虑用于后线治疗。指南还强调，德曲妥珠单抗与患者间质性肺疾病（ILD）相关不良反应相关，并建议在患者治疗过程中对此进行定期监测，对于存在ILD病史的患者，目前尚未有相关药物安全性及毒性管理的相关数据。

从最新的《NCCN乳腺癌指南》可以看出，TNBC的临床治疗手段愈发丰富，但化疗仍旧是其治疗基石。不过需要注意的是，化疗在为肿瘤患者进行治疗的同时，亦可导致患者出现多种不良反应，其中骨髓抑制便是肿瘤患者化疗过程中常见的血液学毒副反应。而化疗所导致的骨髓抑制或可限制患者化疗强度、剂量和周期的完成，影响肿瘤的缓解率与治愈率^[3]。

化疗药物可作用于癌细胞增殖的不同时期，影响DNA的增殖、分裂，然而因为化疗药物的低选择性，使其在发挥抗肿瘤作用的同时也会对造血细胞及造血微环境造成损伤，从而使人体白细胞、血小板、血红蛋白下降导致骨髓抑制的发生^[4]。曲拉西利是一款短效的、选择性、可逆的细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）4/6抑制剂，可将细胞阻滞在细胞周期的G1期，从而避免受到化疗药物的杀伤。

G1T28-04研究^[5]是一项评估曲拉西利在转移性TNBC患者化疗前给药的临床Ⅱ期研究，该研共纳入102例经治或初治的TNBC患者，并将其分为三组，分别接受吉西他滨联合卡铂（GC）（第一组）、化疗当天同时接受曲拉西利（第二组）以及化疗的同时在化疗前一天与当天均接受曲拉西利治疗（第三组）。

该研究显示，第一组患者的客观缓解率（ORR），中位无进展生存期（PFS）以及中位总生存期（OS）分别为33%、5.7个月以及12.6个月，第二组患者ORR、中位PFS以及OS分别为50%、9.4个月与20.1个月，第三组组患者分别为37%、7.3个月以及17.8个月（图3）。可以看出应用曲拉西利的患者，ORR、PFS以及OS均获得了一定提升^[5]。

图3 意向治疗人群OS Kaplan-Meier曲线

近年来，随着TNBC临床治疗所取得的长足进展，以免疫检查点抑制剂（ICI）、抗体药物偶联物（ADC）为代表的免疫、靶向治疗药物逐渐成为TNBC患者的临床治疗新选。此次《NCCN乳腺癌指南》已将帕博利珠单抗联合化疗的治疗方案推荐为PD-L1表达阳性晚期TNBC的一线方案，靶向人滋养细胞表面糖蛋白抗原2（Trop-2）的ADC——戈沙妥珠单抗也被推荐为晚期TNBC患者的二线治疗选择，对于存在HER2低表达的患者二线还可选择德曲妥珠单抗。

然而，ADC同样可能引起患者出现骨髓抑制，Destiny-Breast 04研究显示，接受德曲妥珠单抗的患者中，所有级别中性粒细胞减少、贫血、血小板减少以及白细胞减少的发生率分别为33.2%、33.2%、23.7%以及23.2%^[6]。在ASCENT研究中，接受戈沙妥珠单抗治疗的患者这一数据为63%、34%、5%以及16% ^[7]。

值得期待的是，一项在不可切除、局部晚期或转移性TNBC患者中展开的，探索曲拉西利联合戈沙妥珠单抗的单臂、小样本Ⅱ期探索研究中，前18名患者初步数据显示，中性粒细胞减少与白细胞减少的发生率分别为22%与17%，这间接说明该治疗方案有降低患者骨髓抑制发生率的潜力^[8]。

此外，在2022美国圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）中，有学者报道，曲拉西利或可提高患者体内CD8⁺T细胞与调节型T细胞比值，这与接受新辅助化疗的早期TNBC的OS以及病理完全缓解（pCR）率呈正相关^[9]。G1T28-04研究结果也显示，曲拉西利不仅可提高PD-L1表达阳性患者ORR（46.9% vs. 23.5%），延长其PFS（5.4个月 vs. 9.7个月）与OS（10.5个月 vs. 32.7个月），且其临床获益较PD-L1表达阴性的患者相比更为显著（图4）^[10]。2022年国际癌症免疫疗法学会（SITC）年会上报道的一项研究指出，曲拉西利或可与免疫检查点抑制剂联合使用，从而提高抗肿瘤疗效^[11]。

目前，曲拉西利已成功获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于既往未接受过系统性化疗的广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者，在接受含铂类药物联合依托泊苷方案治疗前预防性给药，以降低化疗引起的骨髓抑制的发生率。而根据IARC数据预测，2040年全球乳腺癌新发病例数将增长40%，达到约300万例^[12]，随着曲拉西利取得更多积极结果，想必未来曲拉西利将有更旷阔的临床应用空间。

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文章来源：转自医学界肿瘤频道