NSCLC一线治疗新突破——重组人血管内皮抑制素最新研究成果发布！
重组人血管内皮抑制素3天持续静脉泵注，与免疫+化疗组成强效联合方案！
肺癌目前仍是我国发病率最高的恶性肿瘤，其中约85%为非小细胞肺癌（NSCLC），患者整体预后仍不理想，5年生存率不足20%[1]，这与大部分患者确诊时已处于晚期有关。以化疗为主的传统治疗手段，难以显著改善晚期NSCLC患者的长期生存，而随着肺癌精准治疗的发展，抗血管生成药物已在晚期NSCLC治疗中有着重要地位，体现出改善生存的明确疗效。
目前，已有多种抗血管生成药物在我国获批用于晚期NSCLC的治疗，其中重组人血管内皮抑制素在临床使用时间较长，其疗效和安全性已得到大量实践经验证实。从作用机制来看，重组人血管内皮抑制素可作用于血管内皮细胞，抑制形成血管的内皮细胞迁移，从而抑制肿瘤新生血管生成，阻断癌细胞营养供给，达到抑制肿瘤增殖或转移的目的[2]。而近年来一系列临床前研究表明，重组人血管内皮抑制素与化疗和免疫治疗联合使用，可发挥协同抗肿瘤作用[3]。
近期，一项由湖南省肿瘤医院邬麟教授团队牵头开展的多中心、回顾性研究结果，在Cancer Medicine期刊发表，该研究分析了真实世界中重组人血管内皮抑制素3天持续静脉泵注，联合PD-1抑制剂（卡瑞利珠单抗）及含铂双药化疗，用于驱动基因阴性晚期NSCLC一线治疗的疗效和安全性[4]，为推动重组人血管内皮抑制素与其它治疗手段联合应用，提供了又一份重要的研究证据，以下将对该研究设计概况、成果及意义进行解读。
研究设计及患者入组情况
本研究回顾性分析了2019年12月-2021年8月，在国内4个中心接受重组人血管内皮抑制素+卡瑞利珠单抗+化疗联合治疗的18-75岁进展期NSCLC（经组织病理学确诊，无法手术切除的IIIB期及IV期）患者，关键入排标准如下：
入组标准
排除标准
1）怀孕或哺乳期女性；
2）患者存在尚未被控制的急性严重感染或严重心脏病；
3）患者存在脑部原发性肿瘤或尚未控制的中枢神经系统转移灶；
共有27例符合条件的患者被纳入安全性分析，其中25例疗效可评估，患者均接受过至少2个周期（每3周为一个周期）的联合治疗，具体用药方案为：每个周期第1-3天持续静脉泵注重组人血管内皮抑制素（每日70毫克），并于第1天静注卡瑞利珠单抗200毫克；腺癌患者化疗方案为顺铂（75mg/㎡）+培美曲塞（500mg/㎡），非腺癌患者为顺铂+紫杉醇（135mg/㎡）。
如患者在4个周期联合治疗后实现缓解或疾病稳定（SD），则建议患者接受重组人血管内皮抑制素+卡瑞利珠单抗维持治疗，直至疾病进展或出现不可耐受的不良事件（AEs）。完成≥2个周期治疗且有1个可评估病灶的患者被纳入应答评估人群，研究主要终点为无进展生存期（PFS），次要终点包括总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）及AEs。
研究结果
纳入安全性分析的27例患者基线特征如表1所示，患者中位年龄为57岁，77.8%（21/27）为男性，74.1%（20/27）组织学类型为腺癌，18.5%（5/27）为鳞癌，8例患者存在胸腔积液，3例患者存在脑转移。
截至2022年9月7日的最终分析时，患者中位随访时间为14.41个月（95% CI: 11.52-17.30）；在25例疗效可评估的患者中，12例（48%）达到部分缓解（PR），10例患者实现SD，联合治疗方案的ORR和DCR分别为48.0%和88.0%，患者的中位PFS为9.5个月（95% CI: 6.97-NR），中位OS尚未达到（见图1）。
亚组分析显示，在依据患者年龄、性别、ECOG评分及肿瘤细胞PD-L1表达分数（TPS）等基线特征划分的不同亚组中，患者PFS及OS均无显著差异；根据联合治疗的用药时长（以4个周期为界）分组时，用药<4个周期的患者ORR为16.7%(2/12)，≥4个周期的患者则为76.9%(9/13)，存在显著差异（P=0.007，见表2）；基线有胸腔积液患者的ORR和DCR分别为50.0%和87.5%。
在安全性方面，26例患者发生过至少1次与治疗相关的不良事件（TRAEs），具体发生情况如表3所示，其中9例为3级TRAEs；最常见的TRAEs为贫血、恶心、呕吐，此外，仅有40.7%的患者发生卡瑞利珠单抗特异性不良事件——反应性皮肤毛细血管增生症（RCCEP），且均为3级以下，而既往RECCP在卡瑞利珠单抗临床研究中的发生率范围为66.8%-79.9%；研究中未观察到非预期的AEs。
研究结论及意义解读
目前已有多种PD-1/L1抑制剂+化疗的联合方案，在我国获批用于NSCLC患者的一线治疗，但仍有部分患者对治疗应答不佳，且临床实践中的免疫相关毒性也较为常见，因此仍需进一步探索更优的联合治疗方案。本次多中心、回顾性分析显示，重组人血管内皮抑制素3天持续静脉泵注，联合PD-1抑制剂及含铂双药化疗，展现出延长生存及改善其它疗效终点的出色疗效，这也是该联合治疗方案的临床获益首次得到证实。
本次研究中联合方案48%的ORR及88%的DCR都令人满意，而中位PFS等疗效终点数据，也与卡瑞利珠单抗联合其它抗血管生成药物的临床研究数据相当[5]，且亚组分析显示联合治疗≥4个周期时患者获益更为明显，治疗安全性也较好，其中RCCEP的发生率低于既往研究报道，这可能与重组人血管内皮抑制素抑制新生血管形成的作用有关。但受限于研究样本量较小等因素，研究结论和联合治疗的长期疗效及安全性，仍有待更大规模的多中心随机对照研究证实。
仅供医疗卫生专业人士阅读
作者：YXJ；
审校：张小玲、高加索、张莉娟、颜爱竹；
美编：王贤；
正文图片：改编自原文；
封面图片：UgoMedia；