恩沃利单抗是一种缺失轻链的单域抗体，分子量仅为常规抗体的一半，不同于帕博利珠单抗和纳武利尤单抗等传统的抗体结构——即抗体结合区包含重链和轻链。恩沃利单抗的单域抗体部分是实现其靶向结合以及阻断功能的主要生物学活性区域，主要通过21个氨基酸组成的单一表面环与PD-L1竞争相同的平面。此结构使其与抗原的结合方式更加灵活，其与PD-L1的结合能力比PD-1强（约1000倍），而不与PD-L2结合，故具有较高的结合亲和力和特异性，同时结构更加稳定，分子量小，组织穿透力强，使得皮下注射给药成为可能。

一项在美国进行的恩沃利单抗I期安全性和药代动力学研究共纳入28例实体瘤患者。在剂量递增阶段（n=18），所有患者接受0.01-10mg/kg，每周一次恩沃利治疗，未观察到剂量限制毒性。在剂量探索阶段（n=10），患者则每4周皮下注射恩沃利单抗 300mg，首剂半衰期约为14天，达稳态后半衰期延长至23天，显示出与同类传统抗体相似的PK特征，提示延长给药间隔是可行的。3例患者达到PR（10.7%），其中2例持续缓解（24.9-74.1周）。最常见的TEAEs包括疲劳（29%）、恶心（18%）、腹泻（14%）和甲状腺功能减退（14%），有3例患者出现3级药物相关TEAEs，未观察到≥4级药物相关TEAEs和注射部位反应。

在中国25个中心开展了恩沃利单抗的一项II期临床试验，共纳入103例MSI-H/dMMR患者，其中肠癌65例，胃癌18例，其它实体瘤20例。所有入组的患者既往均接受过至少1线的系统治疗，入组后每周接受恩沃利单抗150mg皮下注射治疗一次，直至疾病进展或不耐受。经过11.5个月的中位随访，所有患者的ORR为44.7%，DCR为66.0%，中位PFS为11.1月，中位DoR 和中位OS均未达到，12月OS率为74.6%。其中，结直肠癌、胃癌和其它实体瘤的ORR分别为43.1%，55.6%和40.0%，既往分别接受过2药和3药治疗的结直肠癌的ORR分别为62.5%和31.7%。上述结果提示恩沃利单抗单药治疗既往接受至少一线标准治疗失败的 MSI-H/dMMR 晚期实体瘤疗效显著。不良事件和不良反应方面，37%的患者出现3-4级TEAE，8%的患者发生3-4级irAE，所有患者均未发生免疫性肺炎或肠炎。16%的患者观察到3-4级药物相关TEAE，主要的药物相关TEAE为白细胞减少（17%），乏力（17%），皮疹（16%），甲状腺功能减退（16%），甲状腺功能亢进（12%），中性粒细胞计数下降（12%）和贫血（12%）。记录到3例5级TEAE，均被认为非药物相关。除部分患者（9%）观察到轻微的注射部位反应（均为1-2级），所有患者均未观察到输液反应。总的来说，恩沃利单抗具有良好的耐受性和安全性。

从表1可以看出，不同研究的数据总体是接近的，部分差异可能与入组癌种不同及纳入的病例数均偏少有关。疗效方面，不管是多癌种还是单看结直肠癌，恩沃利单抗与帕博利珠单抗、纳武利尤单抗和度伐利尤单抗等均表现相当。不良事件方面，恩沃利单抗治疗相关的≥3级TEAE和≥3级irAE发生率整体与其它PD-1/PD-L1单抗相当，均分别在20%和10%左右（表2）。但值得注意的是，在接受帕博利珠单抗治疗的患者中，约2-7%的病人发生免疫性肠炎，1-5%的病人发生免疫性肺炎，而在接受恩沃利单抗治疗的患者中未观察到免疫性肺炎或肠炎现象，这有可能与PD-1与PD-L2之间的功能保留相关。

表1：不同免疫检查点抑制剂用于MSI/dMMR肿瘤疗效比较

表2：不同免疫检查点抑制剂用于MSI/dMMR肿瘤不良反应比较

展望