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原发性肝癌（PLC）是一种致命的恶性肿瘤，具有明显的组织学和生物学异质性，以起病隐匿，侵袭性强、死亡率高著称，严重威胁国民生命健康。2020年我国PLC新发病例数达41万例，占全球的45.27%；死亡病例数39万例，占全球的47.12%^[1]。PLC的主要组织学类型分为肝细胞癌（HCC）、肝内胆管癌（ICC）和混合型肝细胞胆管癌（CHC），其中以HCC最为常见。HCC病因复杂，早期诊断困难，发现时往往已进入中晚期，导致其预后较差^[1]。此外，HCC患者常常合并慢性肝炎和肝硬化，手术后复发率较高，这些都严重影响了HCC患者的预后和生存率。

近年来，免疫治疗成为继手术、化疗、放疗和靶向治疗后又一新的肿瘤治疗手段，以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫治疗药物打破了分子靶向药物的单一治疗格局，而免疫治疗联合抗血管生成治疗也逐渐成为晚期HCC的主要治疗手段之一。IMbrave150、ORIENT-32、SHR-1210-III-310以及CISLD-12等多项研究证实免疫治疗联合抗血管生成药物可提高HCC患者生存获益^-5。

此前，中南大学湘雅医院李晓莉教授为我们分享了一例“恩沃利单抗联合仑伐替尼治疗晚期肝癌”的临床病例，结合此病例，医学界肿瘤频道特邀中南大学湘雅医院龚连生教授对晚期HCC临床诊疗现状以及此例患者治疗过程中的诊疗难点与亮点进行点评、讨论（采访整理文字在下文中）。

龚教授视频（采访整理文字在下文中）

患者男，58岁。

现病史：患者2019年11月因“发现肝占位”在北京协和医院就诊，于11月13日全麻下行“腹腔镜下右肝联合肝段切除术”，术后病检为中分化肝细胞肝癌，术后具体诊治不详。患者于2022年10月无明显诱因下出现上中腹疼痛，为持续性绞痛，伴有双侧肩背部疼痛，不能自行缓解、食欲减退、纳差，于外院行CT检查提示肝左叶考虑肿瘤破裂出血可能，考虑诊断为“肝癌复发可能”，行对症支持治疗治疗（具体不详）后有所好转。

既往史：有乙型肝炎病史多年，3年前开始规律口服“丙酚替诺福韦 1片 每日一次（qd）”抗病毒治疗。

个人史：有吸烟史，30包/年，已戒烟半年，无饮酒史。余无特殊。

体格检查：体温：36.4℃，脉搏：53次/分，呼吸：18次/分，血压：121/76mmHg，体重：67公斤，右上腹有压痛。

血常规：白细胞（WBC）：4.5×10⁹/L，红细胞（RBC）：4.06×10¹²/L，血红蛋白（Hb）：129.0g/L，血小板（PLT)：139×10⁹/L。

肝肾功能：总蛋白（TP）：77.8g/L，白蛋白（Alb）：45.7g/L，总胆红素（TB）：25.4μmol/L，直接胆红素（DB）：8.7μmol/L，谷丙转氨酶（ALT）：75.1U/L，谷草转氨酶（AST）77.3U/L。

凝血功能：血浆纤维蛋白降解产物(FDP)：9.6mg/L，D-二聚体1.14mg/L。

乙肝病毒脱氧核糖核酸（HBV-DNA）滴度：533IU/ml，HBV-DNA定量：605.99IU/ml。

肿瘤标记物：异常凝血酶原（DCP）：5923.0ng/ml，甲胎蛋白（AFP）：696.5ng/ml，糖类抗原125（CA125）：85.53U/ml，糖类抗原19-9（CA19-9）：23.07U/ml，癌胚抗原（CEA）：1.64ng/ml。

2022年11月8日外院中上腹磁共振成像（MRI）：肝左叶新发肿块，考虑复发，并门脉主干及门脉左支多发癌栓形成；左肝内胆管扩张，肝脏下方考虑肿瘤破裂出血，粘液性包裹性积液；新发腹水。

2022年11月8日胸腹部盆腔增强CT：肝左叶考虑肿瘤破裂出血可能；腹膜多发结节，考虑种植转移；细支气管炎，肺气肿，肺大疱，双肺肺炎；右上肺考虑继发性结核；右中肺结节灶；甲状腺左侧低密度灶。

诊断：1、原发性肝癌（肝癌复发，肝癌破裂出血）；2、病毒性肝炎慢性乙型

治疗经过：

与患者沟通病情，向患者告知目前指南推荐的一线方案。而患者治疗意愿不强，且当时处于疫情期间，患者不愿意接受需要反复入院的治疗方案，同意接受恩沃利单抗皮下注射+仑伐替尼口服方案。

治疗方案：1.谷胱甘肽：0.4g 一日三次（tid）口服（po）、仑伐替尼：8mg qd po；2.恩沃利单抗注射液：400mg 皮下注射（sc，2022年11月19日、2022年12月10日、2023年1月1日）。

经治疗后患者腹痛症状好转，其后监测肿瘤标志物显著改善（图1），2023年1月31日复查CT示肝左叶肿块并出血伴肝内多发浸润性病变，考虑肝癌并肝内多发子灶、门脉癌栓，治疗后病变较前明显缩小、减少，门脉左支及其分支癌栓缩小；肝硬化、脾大、门脉高压症并侧支循环开放（食管下段-胃底静脉曲张），腹水，横结肠、升结肠、降结肠肠管壁水肿、腹膜水肿，余同前（图2-7）。

图1 患者肿瘤标记物变化

图2-5 患者两周期治疗前后CT横断位平扫、动脉期、门静脉期、静脉期图像对比（左右滑动）

图6,7 患者两周期治疗前后CT冠状位、矢状位图像对比（左右滑动）

患者经治疗后症状好转，表示愿意接受进一步治疗，于1月31日、2月27日继续给予恩沃利单抗400 mg sc，并持续服用仑伐替尼。2021年2月27日复查彩超示左肝内探及多个结节，较大者54 mm×31 mm，形态规则边界清，结节内未见明显血流信号。门静脉矢状支内充满低回声光斑，门静脉主干内径正常，管腔内血流通畅。提示肝硬化、脾大；左肝多发实质性结节；门静脉矢状支栓塞。

经评估后患者具备复发再次切除手术指征，与患者沟通后其接受再次手术治疗，2023年4月7日行腹腔镜下左肝切除+门静脉切除重建术。术后病理示（左肝肿物）送检见变性坏死组织，增生纤维组织，伴炎细胞浸润。患者术后恢复可，术后2周后继续予仑伐替尼+恩沃利单抗维持治疗。

本例患者诊断为原发性肝癌（术后复发，肿块破裂出血），入院就诊时无再次手术指征。给予恩沃利单抗（sc）联合仑伐替尼（po）方案，3周期后复查显示患者的肿瘤标志物降至正常范围，影像检测显示患者病灶显著缩小，经评估患者可接受手术切除，给予腹腔镜下左肝切除+门静脉切除重建术，术后病理未见癌细胞，疗效评估为病理学完全缓解（pCR）。

| 龚连生教授：

我国作为肝癌大国，肝癌患病总人数接近全球的一半，随着乙肝疫苗的推广，肝癌的患病率正在逐渐降低。目前肝癌最有效的治疗手段为外科治疗，然而由于肝癌起病隐匿，导致我国肝癌患者初诊时70%以上已处于中晚期，失去了外科根治的机会。即使是接受根治性切除的患者，年内总复发率也高达70%左右，复发后的患者大多失去再次手术治疗机会。因此，目前系统抗肿瘤治疗，尤其是基于免疫检查点抑制剂的联合治疗，已成为不可切除肝癌最常用和最主要的治疗手段^[2]。

既往无法手术切除的患者对于化疗的疗效有限，患者的预后较差，然而现在免疫治疗、抗血管生成治疗等手段日益丰富，明显改善了患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。IMbrave150、ORIENT-32、SHR-1210-III-310以及CISLD-12等多项研究证实免疫治疗联合抗血管生成药物可提高HCC患者生存获益^-5。

IMbrave150研究^-2显示，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗对治疗不可切除HCC，中位OS可达到19.2个月，中位PFS达到6.9个月，客观缓解率（ORR）为30%。在中国亚组人群更具疗效优势，联合治疗组OS达到24.0个月。CISLD-12研究^[8]显示，恩沃利单抗联合仑伐替尼和肝癌动脉灌注化疗栓塞治疗（TACE）不可切除HCC，患者按RECIST v1.1和mRECIST标准评估的ORR分别为36.1%和77.8%，疾病控制率（DCR）分别为77.8%和80.6%。

3年前，该患者曾因肝癌于外院行“右肝肿瘤切除术”，此次发病，影像检查提示为巨块型肝癌并破裂出血，考虑复发，由于患者肿瘤较大，占据肝脏的2/3，肿瘤界限不清晰，且肝内多发子灶、肝左叶胆管受累继发肝左叶胆管扩张、门静脉右支、门脉左支及其分支癌栓形成。因此，患者此次入院就诊时已无手术指征。该患者对治疗丧失信心，拒绝接受介入治疗，此外，由于当时疫情较为严重，经常往返医院较为困难，因此对于治疗方案的便捷性要求较高。本例患者采取了恩沃利单抗联合仑伐替尼的治疗方案，恩沃利单抗皮下注射的给药方式以及仑伐替尼的口服给药方式，不仅满足了患者对治疗便捷性的需求，其疗效也得到了临床研究的确证。

该患者用药1周期后，自觉精神状态、食欲等均好转，复查肿瘤标志物显著下降，因此继续用药2周期，共计用药3周期后复查，显示患者的肿瘤标志物降至正常范围且肿瘤明显缩小，经过了肝功能以及残余肝体积的评估后，认为该患者可以接受手术治疗，给予腹腔镜下左肝切除+门静脉切除重建术。术后病理切片显示患者门静脉癌栓中未见癌细胞，疗效评估为pCR。该患者目前术后恢复良好，极大改善生活质量，多次复查均显示无复发。该病例再次确证了恩沃利单抗联合仑伐替尼的有效性，为患者带来了治愈希望。

针对免疫+抗血管生成的治疗模式，目前已经有诸多研究探索了其联合治疗的优势。抗血管生成药物通过阻断VEGF通路诱导血管正常化和改善免疫微环境，增加药物递送效率，增强效应免疫细胞浸润；同时，其本身也有抑制血管内皮细胞增殖、迁移、侵袭的抗肿瘤血管新生的作用。PD-1/PD-L1抑制剂可以重新激活T细胞，恢复其杀伤功能^[9,10]。从联合治疗角度来讲，抗血管生成药物与PD-1/PD-L1抑制剂可共同作用于肿瘤微环境，重塑肿瘤血管微环境和免疫微环境，使免疫抑制状态转化为免疫促进状态，增加T细胞对肿瘤的浸润，发挥”1+1>2”的协同抗肿瘤作用^[9,10]。目前《中国临床肿瘤学会（CSCO）原发性肝癌诊疗指南2022》中已将多种“免疫治疗联合抗血管生成治疗”方案列为晚期HCC一线治疗方案，其中部分方案被列为Ⅰ级推荐^[11]。

目前对肝癌的治疗以联合治疗为主，除了免疫+抗血管的联合模式以外，还有放疗、TACE、肝动脉化疗灌注术（HAIC）等多种手段，未来仍需进一步探索不同联合治疗方案，例如双免联合治疗、手术联合免疫治疗、介入联合免疫治疗、放疗联合免疫治疗等，找到更多更适合国内患者的治疗方案。

目前肿瘤领域已经步入了精准治疗时代，我们未来还需要探索更多晚期HCC免疫治疗相关生物标志物，例如PD-L1表达、肿瘤突变负荷（TMB）、微卫星不稳定性、特异性基因改变、外周血生物标志物以及肠道微生物等，从而为患者提供更加精准的用药策略，并且根据患者基本情况、家庭经济状况以及疾病的耐受、肝功能等多方面因素综合考虑，选择不同的治疗策略，帮助更多患者改善预后。

专家简介

龚连生 教授

• 医学博士，博士生导师，教授，主任医师

• 中南大学湘雅医院湘雅医院肝胆胰外科主任

• 湖南省医学会普通外科专业委员会胰腺外科学组组长

• 湖南省医学会肿瘤学专业委员会胰腺肿瘤外科学组副组长

• 湖南省抗癌协会胆道肿瘤专业委员会副主任委员

• 湖南省肝胆胰联盟副理事长

• 湖南省抗癌协会肝癌专业委员会常务委员

• 湖南医学会内镜专业委员会常务委员

• 中国医师协会内镜医师分会委员

• 中国NOSES联盟湖南分会名誉理事长

• 国家重点研发计划重点专项评审专家

• 中国内镜杂志、中国现代医学杂志、中国医学工程杂志常务编委。

• 主持国家863计划项目：3项。主持国家科技部支撑项目：1项。并参与国家级省部级课题10余项。发表以第一作者及通讯作者的SCI论文12余篇，国内核心期刊等发表论文130余篇。

专家简介

李晓莉 教授

• 普外科，副主任医师，外科学博士

• 中国医师协会内镜医师分会委员

• WEDA常务理事兼华中地区秘书长

• 湖南医学会内镜专业委员会委员

• 中国非公立医疗机构协会胆石病专业委员会委员

• 参与多次国家级大会上演示腹腔镜胰十二指肠切除手术及手术直播，获得2019年美刀规范化手术视频大赛全国总决赛二等奖，2019年作为普外专培基地国家级专培导师。2019年获得省级优秀带教老师。获得校级新技术奖二等奖一项，院级新技术奖二等奖2项，目前发表论文10余篇；已授权专利1项，主持省级自然科学基金项目2项，参与国家级课题2余项。