【有言在先】肿瘤分期达T4b，累及患者多个器官，看李云峰教授如何点评？
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肿瘤分期T4b，新辅助免疫治疗不到一年便有望得到手术根治！
我国是结直肠癌高发国家，根据国家癌症中心发布2022年中美两国癌症数据对比报告的数据估计，2022年我国结直肠癌新发病例数将达到近60万例[1]，严重威胁国民生命健康。近年来，随着抗肿瘤治疗技术的不断发展，以程序性细胞死亡受体1（PD-1）/程序性细胞死亡配体1（PD-L1）抑制剂为代表免疫检查点抑制剂（ICI）成为微卫星高度不稳定（MSI-H）/DNA错配修复缺陷（dMMR）结直肠癌的重要治疗方案。然而，仅少部分的患者为MSI-H/dMMR型，对于微卫星稳定（MSS）/DNA错配修复完整（pMMR）型患者而言，接受免疫单药治疗临床获益有限[2]。
肿瘤突变负荷(TMB)是指基因组每百万个碱基发生的体细胞基因突变个数，有研究显示，TMB-H MSS型结直肠癌患者可以从ICI治疗中获益[3]。与此同时，REGONIVO研究、REGOMUNE研究以及REGOTORI研究等多项研究显示，ICI联合抗血管生成酪氨酸激酶抑制剂（TKI）类药物的治疗方案，对MSS型结直肠癌患者表现出了一定的有效性[4]。此前，云南省肿瘤医院结直肠外科刘萍教授为我们分享了一例“高肿瘤突变负荷（TMB-H）结肠癌免疫检查点抑制剂治疗案例”，针对此病例，医学界肿瘤频道特邀云南省肿瘤医院结直肠外科主任李云峰教授对此病例进行点评并就目前结直肠癌免疫治疗现状进行讨论、分析。
既往史：有外伤史，两年前摔伤至脑出血；有手术史，脑内血肿清除术术后2年余。
体格检查：腹软，左上腹可触及大小约8.0cm×9.0cm肿块，质硬，固定，轻压痛，无反跳痛，肝脾未触及肿大，肠鸣音4次/分，移动性浊音阴性。体重指数（BMI）：20.2kg/m2（162cm/54kg），体表面积（BSA）：1.64m2，中位东部肿瘤协作组体能状态（ECOG PS）评分：1分，营养风险评分（NRS）1分，日常生活能力（ADL）I级。
实验室检查：癌胚抗原（CEA）：0.33μg/L，糖类抗原242（CA242）：6.28kU/L，糖类抗原19-9(CA19-9)：76.88kU/L。
基因检测：KRAS、APC、PIK3CA、FGFR1、PTEN、BRCA2、PIK3CA、ESRI、CCND1、ROSI、RB1、AR突变。TMB：109Mut/Mb，MSS型。
肠镜检查：距肛门37cm横结肠近脾曲可见环腔一周的增生性病变，致肠腔狭窄，内镜无法通过，表面可见血痂附着，表面结构消失，质脆易出血（图1）。
图1 患者肠镜检查图像
影像学检查：
2021年3月9日CT检测显示，横结肠左份及脾曲壁不规则增厚并形成肿块向外生长，最大约6.9cm×6.7cm，累及肠管范围约10.3cm，病变与邻近胰尾部分界不清，周围脂肪间隙模糊；肠周、上中腹腹膜后多发淋巴结显示，大者大小约0.8cm×0.5cm；左肾上腺增粗，范围约2.7cm×1.5cm，局部与上述病变分界不清（图2,3）。
图2,3 患者2021年3月9日CT影像（左右滑动）
2021年3月15日MRI检测显示，横结肠脾曲肠壁增厚并肿块形成，大小约6.8cm×6.3cm，病灶侵犯胰腺；左侧肾上腺增粗（图4,5）。
图4,5 患者2021年3月15日MRI影像（左右滑动）
病理检测：横结肠腺癌
图6 患者病理检测图像
诊断：横结肠脾曲恶性肿瘤（cT4bNxMx）
第一次多学科诊疗（MDT）讨论建议：
影像科：横结肠脾曲肠壁增厚并肿块形成，病灶侵犯胰腺、左侧肾上腺。
结直肠外科：横结肠肿瘤局部分期偏晚，有不全性肠梗阻，暂考虑新辅助治疗,待肿瘤退缩后评估手术指针。
肿瘤内科：患者横结肠恶性肿瘤并胰腺、左侧肾上腺侵犯，有潜在转化可能，建议给予“FOLFOXIRI”方案化疗。
肝胆胰外科：患者胰腺侵犯，建议术前新辅助治疗，肿瘤退缩后评估手术指针。
总结：横结肠脾曲恶性肿瘤局部晚期，目前肿瘤不考虑行手术治疗，建议给予强有力的“FOLFOXIRI”方案化疗。
目标：快速缩瘤 R0切除。
治疗方案：术前“FOLFOXIRI”方案新辅助化疗。
患者首次住院于2021年3月26日、2021年4月20日行2周期“FOLFOXIRI”方案化疗（奥沙利铂：85mg/m2，伊立替康：150mg/m2，5-氟尿嘧啶：2400mg/m2），化疗期间因“肠梗阻”，2021年5月14日于急诊行“回肠造口术”。随后，2021年6月3日，行1周期“FOLFOXIRI”方案化疗（伊立替康：240mg d1，亚叶酸钙：0.6g d1，5-氟尿嘧啶：5-Fu 4.25WLB泵入46h，奥沙利铂：0.12mg d1）
2021年5月8日复查CT，横结肠左份及脾曲壁增厚并肿块，累及周围结构，较前病灶缩小；肠周、上中腹腹膜后多发淋巴结显示，大致同前。左肾上腺增粗，考虑转移瘤可能。
图7 患者2021年5月8日CT影像
故于2021年6月21日至2022年1月24日为患者行11周期“贝伐珠单抗+FOLFOXIRI”方案治疗，2022年2月7日至2022年2月14日，为患者行2周期“贝伐珠单抗+FOLFIRI”方案治疗。患者2021年8月3日、2021年10月15日复查CT显示，横结肠左份及脾曲壁肿块较前缩小，肠周、上中腹腹膜后多发淋巴结变化不明显，左肾上腺增粗范围较前缩小，但2021年12月15日、2022年3月4日CT以及2022年3月9日MRI显示，患者病灶范围较前增大（图8-12）。
图8-12 患者2021年8月3日-2022年3月9日影像学复查图像（左右滑动）
第二次MDT讨论建议：
影像科：对比患者之前的CT:横结肠左份及脾曲壁增厚并肿块，累及周围结构，大小约5.6cm×4.3cm，较前病灶稍增大；病变与邻近胰尾部分、脾脏界不清，周围脂肪间隙模糊；平扫及增强肠周、上中腹腹膜后多发淋巴结显示，大者大小约0.7cm×0.5cm；左肾上腺增粗。
结直肠外科：原发灶治疗后较上一次复查增大，病情评估为：疾病进展（PD），无手术指针。
肝胆胰外科：患者胰腺侵犯，行新辅助化疗后肿瘤无退缩，建议重新调整方案，肿瘤退缩后评估手术指针。
肿瘤内科：患者目前再次出现肿瘤进展，有更换治疗方案指针，基因检测TMB-H，建议给予“PD-L1+瑞戈非尼”方案。
总结：原发灶体积较前增大，有胰腺、左肾上腺转移。病情评估为PD。更改治疗方案为“PD-L1+瑞戈非尼”联合方案。目标：R0切除。
治疗方案：“PD-L1+瑞戈非尼”联合方案。
患者于2022年4月19日，首次使用恩沃利单抗，每周皮下注射200mg，并于此后每周二皮下注射恩沃利单抗200mg。同期口服瑞戈非尼治疗，首次80mg/日，此后依次递增剂量（80mg→120mg→160mg）/日，每口服三周，停用一周，目前维持剂量为160mg/日。
2022年6月6日复查CT显示，横结肠左份及脾曲壁增厚并肿块，累及周围结构，肿块较前变化不明显；肠周、右下腹系膜区、上中腹腹膜后多发淋巴结，较前变化不明显；左肾上腺增粗，大致同前。2022年8月10日、2022年9月27日以及2023年2月7日复查CT，2022年9月27日与2023年2月9日复查MRI显示，横结肠左份及脾曲肠壁增厚，病灶范围较前明显缩小；肠周、肝门区、右下腹系膜区、上中腹腹膜后多发淋巴结显示，大致同前。左肾上腺增粗，大致同前。（图13-18）。
图13-18 患者2022年6月6日-2023年2月9日影像学复查图像（左右滑动）
近期MDT讨论评估结论：
影像科：横结肠脾曲病灶范围缩小；胰腺边界较前清晰。
肿瘤内科：患者体能状况明显改善，无便血、腹痛等症状，精神饮食恢复；目前治疗有效。
目前诊断：横结肠脾曲癌 ycT4bN+M0 IIIC期
病情评估：部分缓解（PR）→疾病稳定（SD）
治疗方案：继续行“恩沃利单抗+瑞戈非尼”联合治疗。
专家点评
该患者因“腹痛3月余，发现‘横结肠脾曲肿块’7天”来我院就诊，查体左上腹可触及大小约8.0cm×9.0cm肿块。影像检测结果显示，肿瘤已累及侵犯患者脾脏、胰腺等多脏腑器官，并出现左侧肾上腺转移，经MDT讨论认为患者难以达到R0切除，故给予患者新辅助治疗，为达到“快速缩瘤”的目的，给予患者“FOLFOXIRI”方案化疗。因患者基因检测结果显示，患者肿瘤存在KRAS突变，且患者身体状态较好，故为患者选用“贝伐珠单抗联合FOLFOXIRI”方案进行治疗。患者接受新辅助治疗前期肿瘤退缩情况良好，但经过一段时间治疗后，患者肿瘤停止退缩，并出现缓慢进展，此时需为患者再次更换治疗方案。
通过此前基因检测发现，该患者属于MSS型，以往研究数据及临床经验提示，该患者接受免疫单药可能不会产生很好的疗效。但此患者较为特殊，该患者TMB高达109Mut/Mb，属于TMB-H类型，当前研究认为，较高的TMB与更强的免疫原性相关，这可能会增强免疫疗法的抗肿瘤活性[5]。同时，相关研究显示，抗血管生成的靶向药物可以通过使异常的肿瘤血管系统正常化，增强免疫效应细胞的浸润并抑制免疫抑制细胞的活性，从而使免疫抑制的肿瘤微环境转变为免疫增强的肿瘤微环境，以此提高免疫治疗的响应能力[5]。基于上述原因，故为患者选择“免疫治疗+抗血管生成治疗”的治疗方案。
恩沃利单抗是我国首款自主研发的，源于骆驼抗体的PD-L1抑制剂，也是全球首款可皮下注射的PD-L1抑制剂。与其他PD-1/PD-L1抑制剂相比，恩沃利单抗分子量更小，具有良好的组织穿透能力，可快速、均匀的扩散至全身，在肿瘤组织中可均匀渗透，使其可通过皮下注射等多种方式给药，并具有独特的便捷性优势。目前已上市的PD-1/PD-L1单抗均需要静脉输注，给药方式的改变将极大的提高患者使用药物的依从性。对于不能静脉给药或静脉给药有困难的晚期肿瘤患者，恩沃利单抗是更优选择。国家突发公共卫生事件时，恩沃利单抗也更便于肿瘤患者在家或社区就近治疗。
瑞戈非尼是一个多靶点抗血管生成药物，其靶向血管内皮生长因子受体（VEGFR）、酪氨酸蛋白激酶2(TIE2)、巨噬细胞集落刺激因子1受体（CSF-1R）等靶点，并对改善肿瘤微环境具有重要作用。瑞戈非尼可通过抑制VEGFR，解除Treg细胞对T细胞的免疫抑制作用；通过抑制CSF-1R，解除肿瘤相关巨噬细胞（TAMS）对T细胞的免疫抑制，此外，瑞戈非尼还可减弱肿瘤血管生成。一项探索瑞戈非尼联合PD-1抑制剂用于小鼠原位CT26 MSS CRC模型的实验显示，与单药相比，瑞戈非尼联合PD-1抑制剂可更有效地抑制小鼠肿瘤的原位生长[6]。而REGONIVO研究显示，24例pMMR/MSS患者接受纳武利尤单抗联合瑞戈非尼治疗后客观缓解率（ORR）为33.3%，中位无进展生存期（PFS）为7.9个月，1年PFS率和总体生存（OS）率分别为41.8%和68.0%[7]。基于这些循证证据，我们为患者选了“恩沃利单抗联合瑞戈非尼”的治疗方案。
临床上，患者能否接受R0切除对其生存预后有着十分重要的影响，有研究显示，接受R0切除的患者中位OS可达到53.9个月，而未能接受R0切除的患者中位OS仅有21.9个月[8]。此例患者肿瘤分期已达到T4b，并累及侵犯多个脏腑器官，在手术前无论是为患者进行新辅助化疗或是新辅助免疫治疗，均是为患者创造R0切除的机会。目前，该患者在接受恩沃利单抗联合瑞戈非尼近一年的地治疗后，获得了很好的转化治疗效果，目前该患者已具备R0切除的条件，未来我们亦将开展新一轮的MDT讨论，从而帮助患者获得真正的根治。
术后根据患者具体情况，将酌情为患者进行进一步的辅助治疗。但由于患者属于MSS型，当肿瘤被切除后，目前没有足够医学证据证明该患者可通过接受术后辅助免疫治疗得到临床获益，因此可能考虑为患者优先选择化疗联合方案进行术后辅助治疗。
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主任医师、教授、博士研究生导师、云岭名医
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云南省肿瘤医院，昆明医科大学第三附属医院结直肠外科（云南省大肠癌临床研究中心）主任
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中华结直肠癌MDT联盟第一届执行主席
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中国医师协会腹腔镜外科医师培训基地主任
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中国医师协会结直肠肿瘤专委会常委
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中国抗癌协会大肠癌专业委员会委员
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中国医师协会外科医师分会MDT专委会委员
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中国医师协会结直肠肿瘤专委会腹膜肿瘤专委会副主委
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云南省抗癌协会大肠癌专业委员会主任委员
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云南省医师协会结直肠肿瘤专委会主任委员
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云南省医学会肿瘤学专委会副主任委员
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云南省医学会肿瘤学专委会结直肠学组组长
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云南省医学会外科学胃肠肿瘤MDT学组组长
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云南省结直肠癌创新团队负责人
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云南省肿瘤医院结直肠外科 副主任医师，硕士研究生导师
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中国NOSES联盟云南分会秘书
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云南省抗癌协会大肠癌专业委员会委员
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云南省抗癌协会大肠癌专业委员会结直肠腔镜学组秘书
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云南省抗癌协会大肠癌专业委员会肝转移学组组员
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云南省抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会委员
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云南省医师协会微无创医学专业委员会委员
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云南省医学会肠外肠内营养分会委员
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中华结直肠癌MDT联盟云南省分盟委员
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荣获腹腔镜手术视频大赛西南及西部区域赛一等奖2次、省赛一等奖4次、全国总决赛三等奖2次
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发表SCI论文7篇；中文核心期刊、中国科技核心期刊学术论文10余篇
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主持完成省部级科研项目2项，参与完成国家级科研基金项目2项、省部级科研基金项目4项、厅级项目5项。
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参编专著1部，获实用专利技术1项。
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参与国际多中心临床药物研究6项，国内多中心临床研究15项。
参考文献：
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