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近几年，免疫疗法逐渐成为肿瘤治疗的研究热点，其中以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂在晚期CRC治疗中被认为具有巨大的价值，2021版中国临床肿瘤学会（CSCO）指南开始，在姑息治疗中将高度微卫星不稳定（MSI-H）/错配修复缺陷（dMMR）患者使用免疫检查点抑制剂治疗单列。

在如今这个PD-1/PD-L1抑制剂层出不穷，各种研究百花齐放的时代，中国原创PD-1/PD-L1抑制剂备受瞩目。中国智慧到底在晚期CRC的治疗中，交出了怎样的答卷？让我们追随树兰（杭州）医院牟海波主任、廖琴医师的病例一探究竟。

患者，女，37岁，普通职员。

主诉：确诊右半结肠癌伴后腹膜转移1年余。

个人史：无吸烟饮酒史。

既往史和家族史：乳腺纤维腺瘤切除术史，无家族性遗传病史。

外院诊治经过：2021年9月5日开始无明显诱因出现反复腹泻。在当地诊所查血常规和生化提示“中度贫血”和“低蛋白血症”，建议上级医院进一步就诊。2022年9月20日在外院查腹部CT提示∶右半结肠肿瘤，系膜及根部、腹主动脉旁多发肿大淋巴结，少量盆腔积液。

图1 2021年9月24日外院PET-CT

4周期贝伐珠单抗联合mFOXFOL6后淋巴结无缩小，MDT讨论因无法手术建议继续姑息治疗。再次与患者及家属沟通后，同意改用免疫检查点抑制剂单药治疗。因患者化疗后出现肺部间质性改变，综合考虑PD-1/PD-L1的疗效、可及性和不良反应，选择PD-L1抑制剂进行后续治疗。

2021年12月21日开始行恩沃利单抗150mg 皮下注射 每周1次（QW）治疗，期间定期复查肺部CT，观察患者是否会出现间质性肺炎加重情况。

图10 2022年3月1日肺部CT影像

2022年3月1日肺部CT（图10）示：两肺间质性炎症较前明显好转。

主要免疫相关不良事件（irAE）：肌酸激酶升高，1级肌肉酸痛，通过水化及口服非甾体抗炎药可缓解。

• 4次恩沃利单抗治疗后部分缓解（PR）

图11 2022年1月18日腹部CT影像

4次恩沃利单抗治疗后复查，疗效评价PR，2022年1月18日腹部CT（图11）示：对照2021年12月18日病灶强化稍减低，回盲部、腹膜后、两侧髂血管旁多发淋巴结较前缩小。

• 8次恩沃利单抗治疗后显著PR

图12 2022年3月1日腹部CT影像

8次恩沃利单抗治疗后复查，疗效评价显著PR，2022年3月1日腹部CT（图12）示：对照2022年1月18日病灶和回盲部、腹膜后、两侧髂血管旁多发淋巴结转移均较前显著缩小。

图13 恩沃利单抗治疗前基线和用药8次后影像学对比

患者后继续恩沃利珠单抗150mg QW 单药免疫治疗，过程顺利，未出现明显irAE。

• 最近肠镜复查结果（2022年9月18日）

图14 2022年9月18日肠镜图像

2022年9月18日肠镜检查（图14），静脉麻醉下，进镜达末端回肠，回盲瓣呈唇状、开闭正常，阑尾开口呈半月形，周围无充血肿胀，横结肠近肝曲可见粘膜粗糙，呈颗粒样增生，予活检，余结直肠未见明显占位。出血量：0ml；并发症：无。Boston评分2-2-2。

图15 2022年9月18日腹部增强CT复查结果

患者恩沃利单抗单药维持治疗中，疗效评价接近完全缓解（CR），无明显irAE。

• 实现CR

图16 2022年9月26日复查PET-CT结果

2022年9月26日复查PET-CT（图16）已达CR，后调整恩沃利珠单抗400mg 每三周1次（Q3W）单药免疫治疗至今，过程顺利，亦未出现明显irAE。

MSI-H/dMMR患者是公认的免疫检查点抑制剂获益人群，在结直肠癌中的患者往往对化疗不敏感，姑息治疗均建议使用免疫检查点抑制剂单药治疗。MSI-H/dMMR在结直肠癌的发生率约12%~15%，在IV期结直肠癌中发生率较少约4%~5%^[3]。本例患者即是这样的情况，患者年龄仅37岁，属于MSI-H/dMMR特殊人群，发现时结肠癌已经处于IV期，伴后腹膜淋巴结广泛转移，累及全部肠腔，内镜无法通过，已丧失了手术机会，但因经济因素，拒绝一线帕博利珠单抗治疗，遂选择了mFOLFOX方案化疗+贝伐珠单抗治疗。然而其疗效并不能让人满意，虽然原发灶退缩明显，但后腹膜淋巴结退缩不理想，MDT讨论R0切除无法达到建议继续姑息治疗，因治疗期间出现治疗相关性间质性肺炎，且指南推荐免疫治疗优于化疗方案，故而探索更有效的二线治疗方式迫在眉睫。

随着现代医学的发展，PD-1/PD-L1抑制剂已经成为临床重要治疗方案。与传统治疗方式相比，PD-1/PD-L1抑制剂通过激活人体自身免疫系统，达到清除肿瘤细胞的作用^[4］。从KEYNOTE-016、164、177到CHECKMATE-164，再到KN035-CN-006，种种研究皆提示，免疫检查点抑制剂是MSI-H/dMMR晚期CRC患者的优选治疗方案，而本例患者正是MSI-H/dMMR CRC患者，非常适合使用PD-1/PD-L1抑制剂。

众所周知，PD-1/PD-L1抑制剂有多种选择，为何本病例独独选择了恩沃利单抗呢？

恩沃利单抗是我国自主研发的皮下注射PD-L1抑制剂，于2021年获批用于标准治疗失败的不可切除或转移型MSI-H或dMMR的成人晚期实体瘤患者的治疗。本病例选择恩沃利单抗，主要是基于三大优势：

恩沃利单抗在II期临床研究中展现了对于MSI-H/dMMR CRC患者的良好疗效^[5]。该研究中，恩沃利单抗单药（150mg QW给药）用于65例MSI-H/dMMR CRC患者二线以上治疗的客观缓解率（ORR）为43.1%。12个月无进展生存（PFS）率为43.7%（95%CI 31.2%～55.4%），12个月总生存（OS）率为72.9%（95%CI 60.1%~82.2%）。在本例患者中，我们看到，患者4次恩沃利单抗治疗后，实现PR，8次治疗后，显著PR，最后，仅用了9个月时间，就实现了CR，足以证明其优秀的治疗效果。

本例患者在mFOLFOX方案化疗3周期+贝伐珠单抗治疗2周期后，出现间质性肺炎，此时选择免疫治疗，要格外关注安全性，避免间质性肺炎病情加重。

研究发现，PD-L1抑制剂保留了巨噬细胞PD-L2的功能，发生间质性肺炎的风险较低^[6,7]。这一点在恩沃利单抗II期临床研究中也得到了证实。在这一研究中，所有级别的3-4级药物相关治疗期间不良事件（TRAE）发生率分别为85.4%和17.5%，无5级TRAE发生，无免疫性肺炎和结肠炎发生^[10]。本患者在使用恩沃利单抗治疗过程中，两肺间质性炎症较前明显好转，仅出现肌酸激酶升高，l级肌肉酸痛，经水化及口服非甾体抗炎药后缓解，未出现其他明显AE，耐受性良好。

目前已上市的PD-1/PD-L1抑制剂均需要静脉输注，恩沃利单抗采用皮下注射给药方式，极大提高了患者使用药物的依从性。对于长期维持治疗的患者，皮下注射避免了冗长的用药时间，进一步提高患者生活质量。而且，在疫情常态化时代，皮下注射便于患者在家/社区就近治疗。尤其对于不能静脉给药或静脉给药有困难的晚期肿瘤患者，恩沃利单抗可作为更优选择。

自2021年11月获批，恩沃利单抗仅用了半年的时间，便获得中国临床肿瘤学会（CSCO）《CSCO胃癌诊疗指南2022版》、《CSCO结直肠癌诊疗指南2022版》、《CSCO卵巢癌诊疗指南2022版》、《CSCO子宫内膜癌诊疗指南2022版》、《CSCO宫颈癌诊疗指南2022版》以及《CSCO免疫检查点抑制剂临床应用指南2022版》的认可，为众多肿瘤患者的临床治疗提供了新选择，期待恩沃利单抗能在后续持续治疗过程中，为本病例患者带来更多获益！