多靶点脑细胞保护剂联合血管内治疗，改善脑卒中患者预后。

脑卒中目前是我国居民死亡的首位病因^[1]，而缺血性卒中是最常见的脑卒中类型，其中超过三分之一的急性缺血性卒中（AIS）为大血管闭塞所致。通过血管内治疗重新打通闭塞血管、挽救缺血半暗带，是目前大血管闭塞所致AIS的主要治疗手段之一，但仍有许多患者在成功实现血管再通后，神经功能结局仍然不良，此类情况被称为“无效再通”，有研究显示其发生率高达近50%^[2]。

无效再通已成为影响卒中患者预后的一大瓶颈，可耗费大量的人力物力和医疗资源，给个人、家庭和社会带来沉重的经济负担。尽管优化患者选择、改善卒中急诊绿色通道流程以尽快缩短发病到再通时间、改良手术器械和技术以减少取栓次数并增加首过效应比率、加强术后监测和管理等手段可以一定程度上减少无效再通的发生，但对阐明无效再通的病理生理机制、提供新的转化研究思路、筛选潜在干预靶点的需求依然迫切^[3]。

那么如何才能破解无效再通，从而提升再灌注治疗的获益呢？近年来有观点提出，可以将血管内治疗与脑细胞保护治疗相结合，作为干预无效再通患者的策略。“医学界”就此特邀首都医科大学附属北京天坛医院刘丽萍教授，对相关课题进行深入交流和探讨。

打通血管≠预后良好，

无效再通或是“背后黑手”

随着卒中诊治水平的全面进步，我国越来越多的卒中中心具备了对大血管闭塞所致AIS患者进行血管再通治疗的能力，但新的问题也在不断涌现。刘丽萍教授指出，“即使AIS患者接受血管内治疗后大血管完全再通，即改良脑梗死溶栓（mTICI）评分达到2b-3级，仍有许多患者的临床结局不理想，无效再通的定义由此而来，它也是近年来的临床热点课题”。

现有的临床前研究尚未完全阐明无效再通的发生机制，目前可知的是无效再通的发生较为复杂、涉及机制多样，可能包括组织无复流、早期动脉再闭塞、侧支循环不良、出血转化、脑血管自动调节功能受损以及低灌注体积较大等^[3]；从卒中管理的角度来看，院前评估、手术治疗、术后监护等环节的质量和流程，也可能会影响无效再通的发生率。

而寻找与无效再通发生相关的因素，有助于预防无效再通的发生，并及时识别无效再通、设法干预以改善患者预后，乃至筛选出不能从血管内治疗中明显获益的患者，协助治疗决策的个体化制订。刘丽萍教授介绍，目前国内外都有研究基于患者基线特征和临床表现，如年龄、美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分、从发病到再通时间等因素，并结合影像学检查和实验室生物标志物，如脑白质小血管病变、本身存在脑萎缩等因素，构建模型以预测无效再通的发生^-1。

降低无效再通发生率，

脑细胞保护治疗有望“强势参战”

寻找无效再通的解决方案，也是刘丽萍教授和许多临床工作者正在努力的目标，“首先我们可以通过院前评估、术前评估，找出最适合血管内治疗、获益最大的患者，并且进一步优化治疗流程，缩短血管重新开通的用时，减少手术相关并发症。而最为重要的则是患者术后的监护和管理，例如做好血压管理、血流动力学管理、选择合适的抗栓药物，都可以改善患者的预后。”

此外，临床工作者还在探索创新治疗理念和治疗手段，如近年来对AIS患者神经使用的治疗，学术界的理念正逐渐从“神经保护”转变为“脑细胞保护”。刘丽萍教授认为，这一方面是因为大量神经保护药物的临床研究失败，各种临床前作用机制未能转化为临床获益，可能与动物模型无法充分模拟卒中患者状况、临床研究设计问题（如研究终点选择、样本量等）有关；另一方面也可能是神经保护理念过于宽泛，而“脑细胞保护”的理念则更加精准、目的更加明确，而理念转变将有利于治疗靶点的寻找和创新治疗药物的开发。

近年来脑细胞保护治疗已取得了一定突破，1999年世界卒中组织主席Marc Fisher教授率领全球专家建立了美国卒中治疗开发圆桌会议（STAIR）。2019年，STAIR总结了既往经验与教训，提出脑细胞保护剂必须是具有多靶点治疗作用的药物^[6]。

依达拉奉右莰醇是目前唯一的多靶点脑细胞保护药物，是由依达拉奉与右旋莰醇进行科学配比而成的复合制剂，它能够通过清除氧自由基、抑制缺血/再灌注后氧化应激损伤和炎症反应、抑制基质金属蛋白酶、抑制兴奋性氨基酸毒性等多种不同作用机制，实现保护脑细胞的作用。

依达拉奉右莰醇治疗急性缺血性卒中的明确获益已在关键临床III期研究TASTE中体现：针对发病时间在48小时以内的AIS患者，依达拉奉右莰醇组在第90天改良Rankin量表（mRS）评分在0~1分的受试者比例（67.18%），显著高于依达拉奉组（58.97%）^[7]。表明相对于单一神经保护剂依达拉奉治疗，使用依达拉奉右莰醇显著提高了患者在第90天时功能独立的比例，依达拉奉右莰醇治疗能够改善患者预后。

刘丽萍教授指出，脑细胞保护药物的使用时机，可能是决定其临床获益、减少无效再通的关键：“急性期是卒中治疗的关键时期，目前脑细胞保护治疗主要的探索方向，也是在急性期与血管开通治疗的联合，虽然随着研究进展，血管内治疗的时间窗也逐步拓展到24小时，但越早治疗、越早复通血管，患者的预后就相对越好，所以脑细胞保护治疗的联合使用也要尽早进行。”

专家简介

刘丽萍 

教授、主任医师、博导

• 首都医科大学附属北京天坛医院神经病学中心副主任、神经重症医学科主任

• 主要研究方向：神经急重症的监护及管理

• 学术任职：

• 中国卒中学会重症脑血管病分会主任委员

• 中国卒中学会常务理事

• 中华医学会神经病学分会神经重症协作组副组长

• 美国神经危重症学会（NCS）专家委员会委员

• 世界卒中组织（WSO）专家委员会委员

• Stroke、SVN、Neuroepidemiology、JNNP、Europe Stroke Journal、JoS 等国际杂志编委

• 主持国家科技部、国自然、市科委多项研究，发表论文300余篇

      

参考文献：

[1]Ma Q, Li R, Wang L, et al. Temporal trend and attributable risk factors of stroke burden in China, 1990–2019: an analysis for the Global Burden of Disease Study 2019[J]. The Lancet Public Health, 2021, 6(12): e897-e906.

[2]Nie X, Pu Y, Zhang Z, et al. Futile recanalization after endovascular therapy in acute ischemic stroke[J]. BioMed Research International, 2018: 5879548.

[3]邓刚, 秦川, 田代实. 急性缺血性脑卒中血管内治疗无效再通的病理生理机制和潜在治疗策略[J]. 中华神经科杂志. 2022; 55(12): 1423-1430.

[4]Meinel T R, Lerch C, Fischer U, et al. Multivariable prediction model for futile recanalization therapies in patients with acute ischemic stroke[J]. Neurology, 2022, 99(10): e1009-e1018.

[5]Ni H, Liu X, Hang Y, et al. Predictors of futile recanalization in patients with acute ischemic stroke undergoing mechanical thrombectomy in late time windows[J]. Frontiers in Neurology, 2022: 958236.

[6]Savitz S I, Baron JC, Fisher M. Stroke Treatment Academic Industry Roundtable X: Brain Cytoprotection Therapies in the Reperfusion Era[J]. Stroke, 2019,50(4):1026-1031.

[7]Xu J, Wang A, Meng X, et al. Edaravone Dexborneol Versus Edaravone Alone for the Treatment of Acute Ischemic Stroke: A Phase III, Randomized, Double-Blind, Comparative Trial[J]. Stroke, 2021, 52(3): 772-780.