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有言在先 | 史健教授：CDK4/6抑制剂在化疗过程中的临床意义

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2023-04-28
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春归乔木浓荫茂，树树枝枝尽可迷，在这个万物生发的季节，医脉通联合先声药业，共同推出“有言在先”专家系列讲座。本期特邀河北医科大学第四医院肿瘤内科史健教授围绕化疗相关骨髓抑制防治的最新理念进展，就《CDK4/6抑制剂在化疗过程中的临床意义》进行分享。

专家简介

史健教授

• 河北医科大学第四医院肿瘤内科主任

• 医学博士、主任医师、博士生导师

• 国家二级心理培训师

• 国家二级公共营养师美国安德森癌症中心访问学者

社会职务:

• 中国医药教育协会疑难肿瘤专业委员会常务委员

• 中国中药协会肿瘤药物研究专业委员会常务委员

• 河北省医师协会肿瘤科医师分会候任主任委员

• 河北省女医师协会肿瘤内科专业委员会主任委员

• 河北省针灸学会穴位贴敷专业委员会主任委员

重点一览

• CDK4/6是驱动细胞周期从G1期进入S期的关键，在正常细胞生成和肿瘤发生过程中都具有重要作用。

• 选择性抑制CDK4/6可产生两种功效：抗肿瘤或保护正常组织，开启骨髓抑制治疗新思路。

• 曲拉西利是一种高效、选择性、短暂可逆的CDK4/6抑制剂，诱导的G1阻滞可全面保护骨髓造血功能、调节机体免疫，受到NCCN指南权威推荐。

CDK4/6在细胞周期调控中的作用

史健教授首先指出，CDK4/6是人体细胞分裂增殖周期的关键条件蛋白，可触发细胞周期从生长期向DNA复制期转变（图1）。在这个过程中，CDK4/6通过与细胞周期蛋白D（Cyc D）相结合，促进细胞进入细胞周期的S阶段（图2）。人体依赖于CDK4/6信号通路增殖的细胞有：特定肿瘤细胞、骨髓造血干/祖细胞（HSPCs）、毛囊、成纤维细胞、肾小管细胞、肠隐窝细胞及胰腺β细胞等。

图1 CDK4/6是驱动细胞周期从G1期进入S期的关键

图2 CDK4/6在调控细胞周期中的作用

史健教授强调，CDK4/6在正常细胞过程和肿瘤发生过程中都具有重要作用。在正常细胞中，CDK4/6和Cyc D的活性受到细胞外有丝分裂信号的严格调控，但是在肿瘤细胞中，由于激活性变异，导致蛋白激酶一直处于激活状态，例如，RB1基因的突变/缺失作为小细胞肺癌的独特分子特征，将打破细胞周期从G1期进入S期的平衡，让细胞的分裂不受增殖和抑制信号的控制。

CDK4/6抑制剂开启骨髓抑制治疗新思路

化疗是目前治疗癌症最有效的手段之一，但是80%以上的化疗药物能导致骨髓抑制（CIM），CIM常表现为中性粒细胞减少、血小板及红细胞减少等。史健教授针对CIM对于肿瘤患者生存预后及生活质量进行分析，呼吁加强对CIM危害的重视（图3）。同时指出现有的CIM治疗手段：短效和长效的升白针、rhTPO、rhIL-11以及铁剂、输血等多为对症支持，使用后并不代表患者机体能够完全的恢复，并达到耐受下次化疗的机体情况，与此同时，这些措施常伴随较多的不良反应，甚至会危及患者生命。

图3 CIM影响肿瘤患者的生存预后及生活质量

史健教授指出，选择性抑制CDK4/6可产生两种功效：抗肿瘤或保护正常组织，通过对两种不同功效CDK4/6抑制剂进行比较，发现曲拉西利与传统CDK4/6抑制剂（哌柏西利、瑞波西利及阿贝西利）相比具有以下优势：

• 保护骨髓；

• 目标瘤种为传统CDK4/6抑制剂治疗无效的瘤种——ES-SCLC；

• 静脉给药，剂量准确起效快；

• 半衰期短，阻滞短暂可逆（32小时）；

• 药物不良事件较轻，多为注射部位反应。

曲拉西利在化疗过程中的临床意义

史健教授对曲拉西利的机制进行了总结，再次强调了其对髓系细胞和淋巴系细胞的积极影响。曲拉西利可有效降低化疗所致骨髓抑制的发生率、保护免疫系统功能（图4）。独特的作用机理使得曲拉西利拥有源头多谱系保护的治疗模式，这与出现化疗副反应后针对性的干预措施截然不同。

图4 曲拉西利机制总结

曲拉西利是一种高效、选择性、短暂可逆的CDK4/6抑制剂，诱导的G1阻滞可全面保护骨髓造血功能，减少化疗导致的CIM，且不会影响化疗效果。史健教授为我们展示了曲拉西利的相关循证医学证据（图5、6）。并强调曲拉西利已获得美国FDA批准上市，受到NCCN指南权威推荐（表1）。

图5 曲拉西利可有效降低化疗所致CIM的发生率

图6 曲拉西利具有免疫调节作用

表1 曲拉西利已获得美国FDA批准上市，受NCCN指南权威推荐

现场答疑

最后，史健教授针对观众线上提问进行了答疑，小编特将该部分精华进行整理，供广大医生参考学习！

Q1：肿瘤骨髓抑制患者，您临床上遇到的多吗，是否能预防？什么时候介入可以预防/避免出现这种不良反应？

史健教授：化疗药物在使用时，对人体细胞采取的是无差别攻击，虽能控制癌细胞的增殖、扩散，也造成了正常细胞和组织的损伤，数据显示60%的患者会出现Ⅱ度以上的骨髓抑制。就CIM预防而言，可分为初级预防、次级预防及挽救治疗，临床工作中需根据患者的身体状况及化疗药物风险程度予以预防。

Q2：曲拉西利和升白针哪个升白效果更好？

史健教授：首先要明确这是两类机制不同的药物，曲拉西利属于CDK4/6抑制剂，是在源头保护骨髓细胞，升白针是一种生物制剂，主要成分为重组人粒细胞集落刺激因子，用于促进骨髓中粒细胞的产生。曲拉西利能起到保护骨髓中粒细胞的作用，这将减少升白针的使用，降低相关风险。

Q3：肿瘤患者治疗期间感染过新冠，转阴后免疫力下降，也出现骨髓抑制，还能用曲拉西利吗？这时候用还有效果吗？

史健教授：如果癌症患者同时感染了新冠病毒，治疗策略可能需要进行调整，一般建议在感染新冠的急性期不做化疗，待新冠症状缓解，检查各项指标符合要求后继续化疗。化疗前4小时内可静脉滴注曲拉西利预防性保护骨髓细胞、调节机体免疫。

Q4：亲戚是小细胞肺癌新确认患者，用的化疗药物，具体记不清楚药名，化疗一次出现了白细胞降低，医生让先等等再进行化疗，还可以用曲拉西利保护吗？

史健教授：曲拉西利需要在化疗前使用，化疗后出现不良反应，首先要根据患者中性粒细胞、贫血和血小板的情况来给予对症的治疗。当各项指标恢复后，在下次化疗前4小时内可使用曲拉西利保护骨髓造血功能，曲拉西利能够同时对三系骨髓细胞起到保护作用。