深入剖析脑卒中临床无效再通原因及机制,脑细胞保护治疗有望破局
*仅供医学专业人士阅读参考
分析病因、准确施治,期待脑细胞保护治疗开拓“新天地”!
缺血性卒中是最常见的脑卒中类型,也是对国人生命健康威胁最大的疾病之一,而超过三分之一的急性缺血性卒中(AIS)为大血管闭塞所致,当前临床上主要以血管内治疗(EVT)重新打通闭塞血管、挽救缺血半暗带为治疗目标。但有研究显示,近50%患者在经EVT治疗实现血管再通后,神经功能结局仍然不良,属于“无效再通”,成为脑卒中领域亟待解决的关键问题。
近期,首都医科大学附属北京天坛医院刘丽萍教授团队发表的一篇最新综述性文章在Stroke期刊正式见刊[1],认为应将“无效再通”描述为“临床无效再通”(Clinically Ineffective Reperfusion,CIR),并对导致CIR的可能病因、机制、临床意义进行了全面分析,并指出在CIR的未来管理策略方面,脑细胞保护治疗或将大有可为。“医学界”就此特邀刘丽萍教授,交流和分享有关脑卒中临床无效再通的重点知识与最新进展。
EVT治疗后的无效再通,已成为影响AIS患者预后的一大瓶颈,患者神经功能迟迟无法恢复,意味着家属、照护者及医疗卫生系统,需对患者投入大量的人力、物力等资源,在各方面造成沉重的负担,因此无效再通是近年来学界高度关注的问题。
在撰写发表于Stroke期刊的综述文章时,刘丽萍教授团队与期刊编辑组沟通,发现此前文献对无效再通的定义“过于广泛”,不同研究定义的无效再通,涉及到对患者术前评估筛查、术中治疗和术后管理等多方面因素的差异,这不利于后续研究的深入探索。
“因此,我们在综述中想重点强调的‘临床无效再通’,是指经筛选符合指南推荐、适宜采用EVT治疗的患者,这些患者的大血管尽管已被打开,但临床结局仍然不良。我们要重点关注这部分患者,找出CIR的发生机制和原因、分析病理生理改变、指导临床医生理解和评估CIR,从而找到可能更合适的干预策略或治疗手段。”刘丽萍教授总结道。
EVT后发生的CIR及缺血-再灌注损伤较为复杂的,涉及多个病理生理过程,受累的神经结构也较多,如学术界提出的由神经元、神经胶质细胞、血管细胞(内皮细胞、周细胞、平滑肌细胞)、巨噬细胞等炎症细胞及基底膜等共同构成的“神经血管单元”(NVU)[2],稳态可能在CIR过程中因严重低灌注遭到明显破坏,有望成为干预目标。
从病理损伤角度来看,缺血-再灌注过程中的细胞变化包括周细胞收缩引起的微血管阻塞、内皮细胞肿胀、白细胞管腔堵塞和微血栓,以及中性粒细胞细胞外陷阱(NETs)等,这些均会损害毛细血管床的灌注。刘丽萍教授指出,从有效干预CIR或缺血-再灌注损伤的角度而言,NVU的概念可能过于庞大,需要进一步明确具体干预靶标,让研究目的性更强。
刘丽萍教授还表示,当前对卒中患者的神经保护治疗,应在复通血管的前提下,强调多部位、多靶点、多通路联合发挥作用的治疗,如2022年公布的CHOICE研究结果显示,在成功血栓切除术后,低剂量动脉内注射阿替普酶(0.225mg/kg,最大剂量为22.5mg,输注在15-30分钟内完成),使接受动脉内辅助溶栓治疗的患者获得90天良好功能结局(mRS评分0-1分)的机会更高(RR=18.4%,95% CI: 0.3%-36.4%)[3],初步证实了溶栓药物的治疗作用,其它类型的神经保护治疗手段,特别是“脑细胞保护”治疗也被寄予厚望。
近年来在AIS的神经保护治疗方面,学术界理念正逐渐从“神经保护”转变为“脑细胞保护”,以更为精准和明确的概念,指导临床治疗药物的开发,并高度强调多靶点治疗的价值。目前唯一获批的多靶点脑细胞保护药物,就是已在我国得到广泛应用的依达拉奉右莰醇,它能通过抑制炎症因子降低炎症损伤,清除自由基减少氧化应激损伤保护细胞结构,双靶协同实现脑细胞保护作用。
依达拉奉右莰醇的标志性临床III期TASTE研究显示:针对发病时间在48小时以内的AIS患者,依达拉奉右莰醇组第90天mRS评分0~1分的受试者比例(67.18%)显著高于依达拉奉组(58.97%)[4],具有统计学差异。该结果表明,相比依达拉奉的单靶点治疗,复合制剂依达拉奉右莰醇可通过双靶协同作用于缺血级联反应,发挥脑细胞保护作用,显著改善AIS患者预后。
在TASTE研究成功的基础上,我国研究者们进一步开展了TASTE-2研究,以评估依达拉奉右莰醇联合EVT治疗,对合并大血管狭窄或闭塞的AIS患者的治疗效果。刘丽萍教授介绍,近期,TASTE-2研究已完成主要终点,即对患者90天临床结局的随访,期待该研究结果能够尽快公布,明确依达拉奉右莰醇联合EVT治疗对患者的临床获益。
在脑细胞保护治疗之外,为改善EVT治疗后的患者结局,减少CIR的发生率,临床工作者还可从多个方面入手,优化临床疾病管理。刘丽萍教授认为:“应高度重视术前、术中、术后各个环节,开展全方位的综合管理,如对血压的管理、并发症的管理和肢体功能的康复,都会直接影响患者临床结局。此外,要尽快开发预测方法或模型,预测可能出现严重并发症或不良结局的高危患者,并采用脑保护治疗等综合治疗手段,更有效地改善患者疾病结局。”
刘丽萍教授还谈到了脑细胞保护治疗未来发展和探索中的一些问题:“许多治疗手段从基础研究向临床的转化都不尽人意,可能与动物模型和实际患者的差异,如患者往往年龄偏大、合并多种共病等有关,结局终点选择也有区别;脑细胞保护治疗的给药时间窗也极为重要,因为卒中后病理生理改变和再灌注损伤有时间变化特点,卒中后几小时内与24-48小时的改变和机制各不相同,要在不同时间段给予相应的神经保护治疗。因此,选择正确时间窗给药有利于取得更好的临床效果;最后还要重视患者的个体化差异,进行个体化的评估并选择治疗方案。”

-
首都医科大学附属北京天坛医院神经病学中心副主任
-
神经重症医学科主任、主任医师、博导
-
主要研究方向:神经急重症的监护及管理
学术任职:
-
中国卒中学会重症脑血管病分会主任委员
-
中国卒中学会常务理事
-
中华医学会神经病学分会神经重症协作组 副组长
-
美国神经危重症学会(NCS)专家委员会委员
-
世界卒中组织 (WSO)专家委员会委员
-
Stroke、SVN、Neuroepidemiology、JNNP、Europe Stroke Journal、JoS 等国际杂志编委
-
主持国家科技部、国自然、市科委多项研究,发表论文300余篇
参考文献:
[1]Nie X, Leng X, Miao Z, et al. Clinically Ineffective reperfusion after endovascular therapy in acute ischemic stroke[J]. Stroke, 2023, 54(3): 873-881.
[2]Sá-Pereira I, Brites D, Brito M A. Neurovascular unit: a focus on pericytes[J]. Molecular Neurobiology, 2012, 45: 327-347.
[3]Renú A, Millán M, San Román L, et al. Effect of intra-arterial alteplase vs placebo following successful thrombectomy on functional outcomes in patients with large vessel occlusion acute ischemic stroke: the CHOICE randomized clinical trial[J]. JAMA, 2022, 327(9): 826-835.
[4]Xu J, Wang A, Meng X, et al. Edaravone Dexborneol Versus Edaravone Alone for the Treatment of Acute Ischemic Stroke: A Phase III, Randomized, Double-Blind, Comparative Trial[J]. Stroke, 2021, 52(3): 772-780.