*仅供医学专业人士阅读参考

艾拉莫德联合方案为难治性狼疮肾炎的临床管理提供安全有效的治疗新方向

系统性红斑狼疮（SLE）是我国最常见的系统性自身免疫性疾病，肾脏是SLE最常累及的器官之一，40%~60%的SLE患者起病初即有狼疮肾炎（LN）^[1]。目前，LN的常规治疗药物仍以糖皮质激素、传统免疫抑制剂为主，从患者的临床结局来看，尽管这些治疗方案能在一定程度上缓解症状，改善了LN的预后，但LN的复发率较高，约25%左右的LN患者对目前的治疗反应差而发展为终末期肾病。因此，LN，特别是难治性LN的治疗在临床上有极大的未被满足的需求，亟需不断探索安全有效的治疗新策略。

就在近期，一项由上海交通大学医学院附属仁济医院鲍春德教授开展的，旨在探讨艾拉莫德（IGU）对难治性LN有效性和安全性的初步研究发表，其结果引起外界热烈关注和讨论。借此契机，医学界特邀鲍春德教授就LN的临床诊治等相关问题进行深入探讨，以期开拓全新的视角，为临床医生带来思考和启示。

药物应用面临瓶颈，LN长期管理需求仍有待满足

LN是SLE患者的常见合并症，主要由循环或原位免疫复合物沉积引起肾脏损伤所致，此外，LN也是终末期肾脏病（ESRD）的常见病因之一^[2]。对于LN的疾病负担，鲍春德教授首先谈到，“在我国，约有半数SLE患者同时合并LN，而LN又是导致SLE患者死亡的重要原因之一。鉴于这一事实，临床医生对于LN的管理和治疗非常重视。”

目前，LN的临床治疗包括诱导缓解和维持治疗两个阶段，对此，鲍春德教授也进行了更为细致的介绍，“临床针对LN的治疗以有效抗炎和免疫抑制为基础。近十年来，随着治疗手段的发展和诊疗规范的不断完善，LN患者的预后得到极大改善，但仍有部分患者对现有治疗药物无法耐受或应答不佳，导致无法实现有效的完全缓解，给其生命健康和生活质量带来威胁。如何应对当前尚未满足的治疗需求，已成为临床医生在长期有效管理LN过程中面临的首要挑战。”

当谈及目前LN治疗药物的局限性，鲍春德教授指出，“糖皮质激素和环磷酰胺、吗替麦考酚酯，是诱导缓解阶段的常用药物。有33%~40%的LN患者在完成诱导治疗后可能会经历疾病复发，进而导致器官损伤加重和预后不良。因此，制定有效的维持治疗策略，对于帮助患者实现长期疾病控制至关重要。目前在临床实践中，常用的维持治疗药物主要包括吗替麦考酚酯（MMF）和硫唑嘌呤（AZA），但受制于药物疗效不佳和不良反应无法耐受等问题，维持治疗方案仍待进一步优化。”最近鲍教授团队发表在ARD杂志上的研究，提示来氟米特在LN的缓解治疗中显示非常好的疗效。

突破难治性LN治疗瓶颈，IGU联合用药策略或将“另辟蹊径”

随着对LN的认识逐渐加深，难治性LN的治疗与管理也成为了临床的焦点与难点。其复杂的病理机制、多样化的临床表现以及长期难以控制的进展，促使我们不断改进对该疾病的研究和治疗策略。对此，鲍春德教授也从各个方面提出了自己的见解。

“首先，从难治性LN的定义来看，通常可以认为经免疫抑制剂联合激素诱导治疗6~12个月后，仍未达到缓解的LN，即可判定为难治性LN^[3]。其次，现阶段针对难治性LN的临床治疗模式主要包括药物治疗、血液净化和肾移植等多种手段，欧洲抗风湿病联盟（EULAR）指南也建议，针对难治性LN的治疗药物选择，可在环磷酰胺（CYC）、MMF等药物之间进行调整转换。除此之外，靶向药物及免疫抑制剂的联合治疗也是现阶段可行的用药方案^[4]。但基于临床实践经验，以上治疗策略仍无法达到难治性LN的预期目标。”

为了探索更有效的治疗策略，鲍春德教授及其团队已开展一项单臂观察性研究，其结果发表于Frontiers in Immunology杂志上^[5]。在这项初步研究中，纳入了26名存在复发性或难治性LN的患者，在入组前已经接受过至少一种免疫抑制剂治疗，且基线尿蛋白/肌酐比值（UPCR）>1.0。在继续使用之前治疗反应不佳（失败或发作）的免疫抑制剂（如MMF、他克莫司或环孢素）的基础上，患者添加IGU（25mg，bid）治疗。

该研究主要终点为6个月时的肾脏完全缓解率（CRR），即UPCR≤0.5且估计的肾小球滤过率（eGFR）≥60mL/min/1.73m²或未确认eGFR从基线下降>20%；每次就诊时，若UPCR下降超过50%，则被评估为部分缓解（PR），这一衡量指标在难治性LN患者中也被视为关键的补充治疗目标；6个月后，还将持续评估患者肾脏反应，并考察其他结局指标，包括肾脏复发、肾外复发以及治疗的安全性。

研究结果显示，在第6个月时，难治性LN患者的CRR为42.3%（11/26）。患者的中位随访时间为52周（23-116周），在最后一次就诊时，CRR达到50%（13/26），超过3/4的患者（20/26）的UPCR下降超过50%（图1）。研究结果未报告在IGU治疗期间类固醇用量的增加，而在随访期间，18名患者至少经历了一次类固醇的减量。在最后一次就诊时，超过90%的名患者的类固醇剂量≤10mg/d。安全性方面，仅报告了2个轻度至中度的不良事件，包括白细胞减少症和谷丙转氨酶升高，但经过适当的对症治疗后恢复。

图1：患者的转变和肾脏结局。（A, B）分别由CRR和CRR+PR定义的肾脏结果的转换图。（C）每位患者的UPCR。（D）每位患者的eGFR。

CRR，完全缓解；PR，部分缓解；eGFR，估计的肾小球滤过率；NR，无响应；UPCR，尿蛋白/肌酐比值。

对于上述研究结果，鲍春德教授表示，“在此次观察性研究中，我们发现将IGU与免疫抑制剂联合作为难治性LN的维持治疗方案，甚至可以达到与诱导治疗阶段相近的缓解率，这一发现具有重要的临床意义。它表明联合治疗方案可为难治性LN患者的临床结局带来显著改善，同时也增强了我们治疗LN的信心。”

从临床实践经验中梳理应对思路，联合用药助力LN疗效提升

谈及开展此次研究的初衷，鲍春德教授娓娓道来，“作为临床医生，关注点不仅在于患者当前的治疗疗效，还要致力于通过科研探索来进一步优化和改善患者的预后。正是因为在LN的临床管理中发现了许多未被满足的治疗需求，激发了我们不断进行创新探索的决心。这些研究思路起源于临床实际问题，最终的目标是满足患者的治疗需求，改善临床治疗所面临的困境，并寻求进一步突破。”

众所周知，IGU作为免疫调节剂类抗风湿药物，可通过靶向蛋白激酶 C (PKC) 和生长反应因子1（EGR1），在调控B细胞终末分化中发挥着独特的作用^[4]。LN的发生与B细胞的异常激活、自身抗体的分泌以及免疫复合物的形成有着密切关系^[6]。因此，IGU可能对LN的关键致病环节有一定作用。既往已有动物模型研究显示，IGU对狼疮小鼠免疫性肾炎有改善作用^[7]，为IGU在LN治疗领域的探索奠定了一定基础。

在治疗疾病方面，除已获批的适应症类风湿性关节炎（RA）外，研究者们也在积极探索IGU的其他可能应用的疾病场景。而此次的研究结果证实，IGU在难治性LN的联合治疗中发挥了积极的作用，进一步证实了其在该领域的潜力。同时鲍春德教授也强调，“考虑到研究样本量较小且缺乏相应对照组设置，需要进一步完善研究结论。为了提供更强有力的临床证据支持，目前正在进行RCT的研究。我们希望为未来LN的治疗管理提供更多的启示和指导。”

最后，对于LN领域的未来发展，鲍春德教授也寄予了希望，“LN患者的管理一直是临床上的焦点，然而由于目前药物治疗的局限性，国内外的研究学者正在积极探索不同治疗方案在LN患者中的可能性。近年来，随着临床对LN发病机制的深入研究，越来越多的用药策略被引入临床实践之中。但根据目前的研究成果来看，尚无治疗方案能够超越现行治疗方案在患者身上所带来的疗效益处。因此，我们期待更加有效的治疗药物问世，以改变当前LN患者面临的治疗困境。”

专家简介

鲍春德 教授

• 上海交大附属仁济医院风湿科主任医师 、首席专家、博士生导师

• 上海医师协会风湿免疫分会首任会长

• 中华风湿病学杂志副总编

• 中华风湿病学会第6 ，7届副主任委员

• 中国医师协会风湿病学分会第一、二届副会长

• 上海市风湿病学会原主任委员

参考文献：

[1]中国狼疮肾炎诊断和治疗指南编写组.中国狼疮肾炎诊断和治疗指南[J].中华医学杂志,2019,99(44):3441-3455.

[2]马一旻,卜建宏.狼疮性肾炎的治疗进展[J].医学综述,2018,24(07):1334-1338+1343.

[3]邵雯, 周晓霜, 李荣山. 难治性狼疮性肾炎治疗的研究进展[J].中国医药,2019,14(11):1757-1760.

[4]Kang Y, Yan Q, Fu Q, et al. Iguratimod as an alternative induction therapy for refractory lupus nephritis: a preliminary investigational study[J]. Arthritis Research & Therapy, 2020, 22: 1-8.

[5]Yan Q, Zhang M, Du F, et al. Efficacy and safety of Iguratimod as an add-on therapy for refractory lupus nephritis: A preliminary investigational study. Front Immunol. 2023 Mar 8;14:1062919. 

[6]de Zubiria Salgado A, Herrera-Diaz C. Lupus nephritis: an overview of recent findings. Autoimmune Dis. 2012;2012:849684.

[7]Yan Q, Du F, Huang X, Fu Q, Chen S, Dai D, et al. Prevention of immune nephritis by the small molecular weight immunomodulator iguratimod in MRL/lpr mice. PLoS One. 2014;9(10):e108273.