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炎有所“托”，肺有所“艾”，看谢伟林教授团队如何一招实现缓解RA和RA-UIP两手抓

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  • 2023-09-27
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2023年8月23日，由青岛大学医学院附属烟台毓璜顶医院风湿科谢伟林教授牵头，首次探讨托法替布（TOF）联用艾拉莫德（IGU）治疗类风湿关节炎（RA）相关普通型间质性肺炎（UIP）疗效与安全性的研究正式见刊《Frontiers in Immunology》（IF 7.3）。研究结果提示，TOF联合IGU可同时缓解RA和RA-UIP，并且在RA-UIP治疗应答方面优于甲氨蝶呤（MTX）/来氟米特（LEF）联合其他传统合成改善病情抗风湿药（csDMARDs），可能是实现“双重达标治疗”的潜在选择！


TOF联合IGU实力缓解RA和RA-UIP，有望实现“双重达标治疗”




研究简介



这是一项单中心、前瞻性、观察性队列研究，共78例RA-UIP患者完成随访，其中24例患者接受TOF + IGU治疗（TOF 5mg bid，IGU 25mg bid）、26例患者接受IGU +常规csDMARDs治疗（常规治疗组，IGU 25mg bid，csDMARDs为MTX、LEF、羟氯喹、柳氮磺胺吡啶和雷公藤中的1种）、28例患者仅接受csDMARDs治疗（对照组，给予MTX或LEF联合羟氯喹、柳氮磺胺吡啶和雷公藤中的1种）。所有患者随访至少6个月，并进行治疗应答评估。

临床相关应答定义为基线和随访时RA活动性评分（包括红细胞沉降率[ESR]、C反应蛋白[CRP]、疾病活动性评分[DAS] 28-CRP）、肺功能检查（PFTs，包括用力肺活量百分比[FVC％]、一氧化碳扩散能力单呼吸法[DLCO SB%]）、高分辨率计算机断层扫描评分（HRCT，即肺磨玻璃结节影[GGO]/纤维化评分）的变化，旨在评估TOF联合IGU的疗效。HRCT评估将UIP疾病程度分为好转、稳定或恶化。恶化和好转分别定义为HRCT评分增加或减少＞总体疾病程度的10%，稳定则被定义为变化＜10%。每次随访需记录感染症状的发作，如发烧、喉咙痛、咳嗽或腹泻。


研究结果



➤疾病活动性与缓解：

1.RA活动性评分（表1）：各治疗组随访期间CRP、ESR、DAS28-CRP均有显著变化，但两组间比较，差异无统计学意义。TOF + IGU组DAS28-CRP下降幅度（4.8±1.6 vs 3.8±1.9）大于对照组（4.3±2.2 vs 3.5±1.8），但差异无统计学意义（P=0.162）。

2.PFTs（表1）：TOF + IGU治疗6个月后，FVC%（84.7±14.7 vs 90.7±15.4）显著改善，与对照组相比，差异有统计学意义（P=0.031）。常规治疗组和对照组的FVC%和DLCO SB%较基线相比略有下降，但两组间差异无统计学意义（P=0.325, P=0.471）。

3.HRCT（表1）：TOF + IGU治疗6个月后，HRCT纤维化评分（7.3±3.4 vs 7.0±5.6）显著改善，与对照组相比，差异有统计学意义（P=0.015）。随访6个月时，该组HRCT GGO评分略有改善（2.1±0.9 vs 3.4±6.7），与对照组相比，差异无统计学意义（P=0.359）。而常规治疗组和对照组HRCT GGO评分和纤维化评分较基线相比均有轻微变化，但两组间差异无统计学意义（P=0.576, P=0.846）。

表1 RA-UIP患者基线和随访时临床指标、PFTs和HRCT评分比较
 *RF：类风湿因子；CCP：抗环葡氨酸肽

4.于UIP疾病程度而言（表2），TOF + IGU组好转率显著高于对照组（P=0.026），恶化率显著低于对照组（P=0.026），总有效率（好转+稳定）显著高于对照组（66.7%0.666666666666667 vs 35.7%0.357142857142857，P=0.027）。而常规治疗组的总有效率虽高于对照组，但差异无统计学意义（46.2%0.461538461538462 vs 35.7%0.357142857142857，P=0.435）。

表2 各治疗组疾病程度占比

➤安全性：

使用TOF3周后，1例患者出现带状疱疹。没有患者因副作用或疗效差而停用TOF或IGU。所有患者的糖皮质激素用量均减少。


研究结论



TOF联合IGU可同时缓解RA和RA-UIP，且效果优于常规csDMARDs，对RA-UIP患者的有效率更高。该研究结果可能为RA-UIP的治疗提供新的线索，TOF + IGU或可成为实现RA“双重达标治疗”的潜在选择。此外，由于大多数csDMARDs通常对RA-UIP无效，因此在大多数情况下（特别是对于耐受性差或效果不佳的患者）可联合使用。然而，未来还需更大队列的前瞻性研究来验证这一发现是否适用于其他病例，并阐明联合治疗的抗纤维化作用。


大咖点评，一语中的，TOF联合IGU成功破局RA-UIP治疗难点


谢伟林教授谈到，RA-UIP发病率高，约占RA-ILD的40%~60%。其预后不佳，有荟萃分析显示，与其他亚型ILD相比，UIP的死亡风险高出1.6倍。且目前治疗选择太少，激素和免疫制剂对该病治疗效果并不理想，因此，如何逆转或稳定病变仍具有挑战性，寻找更有效的临床用药方案迫在眉睫。

TOF是一种小分子JAK1/JAK3和部分JAK2/酪氨酸激酶2抑制剂，近期有研究证实，TOF可以减缓结缔组织病相关ILDs的进展，可能是RA-UIP的有效治疗策略。IGU是一种新型抗风湿药物，具有新型抗炎和免疫调节特性，有研究表明，IGU在肺纤维化中可能具有潜在的抗纤维化特性。基于上述药物的作用机制与相关研究，谢伟林教授认为，TOF联合IGU治疗RA-UIP，既能兼顾RA治疗，又能稳定UIP的纤维化进展。并且两者均有RA适应症，不存在超适应症用药的问题。

事实也证明，TOF联合IGU可同时缓解RA和RA-UIP，HRCT纤维化评分和FVC%明显改善，甚至在短短6个月内发生逆转，有效率更高，优于csDMARDs。一方面，由于JAK抑制剂和IGU的抗炎和抗纤维化特性，可能是“双重达标治疗”的潜在选择。另一方面，作为DMARDs的补充疗法，抗纤维化药物或可成为进行性RA-UIP的重要治疗选择，但高昂的价格削弱了治疗依从性，还可能导致额外的副作用，如腹泻、肝毒性等。因此，选择治疗时RA的关节和关节外表现均安全有效且兼具成本效益优势的药物为宜，TOF 联合 IGU可能是良好选择。

最后，谢伟林教授总结TOF联合IGU 方案的几大优势，“第一，该联合用药两者均有RA适应症，不加重患者的疾病负担和经济负担；第二，该联合用药在治疗RA这一原发疾病的同时，可有效稳定UIP的纤维化进展，实现抗炎和抗纤维化的双达标的治疗目的；第三，可不需要加用或推迟加用额外的抗纤维化治疗方案”，可谓一举多得。

专家简介

谢伟林 教授

  • 烟台毓璜顶医院临床医学博士，副主任医师
  • 山东省医师协会风湿免疫学医师分会第二届委员
  • 山东省健康管理协会呼吸病学专业委员会首届委员
  • 先后发表SCI论文及核心期刊论文十余篇
  • 主研中华医学会专项基金课题1项
  • 参研国家自然科学基金项目2项
  • 荣立个人三等功2次
  • 获济南军区保健委员会二等奖1次
  • 评为滨洲医学院教学基地优秀教师2次
  • 军队医院优秀基层干部1次

参考文献：Wang S, Li Y, Tang Y, et al. A prospective observational cohort study of the efficacy of tofacitinib plus iguratimod on rheumatoid arthritis with usual interstitial pneumonia[J]. Front. Immunol. 2023;14:1215450. doi: 10.3389/fimmu.2023.1215450