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RA研究领域另辟蹊径，艾拉莫德重磅研究精彩来袭！

2023年5月31日~6月3日，欧洲抗风湿病联盟（EULAR）大会于意大利米兰盛大召开。在此次EULAR大会上，我国自主研发的新型小分子改善病情抗风湿药艾拉莫德（IGU）共发布了7项研究成果。借此机会，医学界有幸邀请山东大学齐鲁医院舒强教授，就《艾拉莫德联合csDMARDs治疗RA的疗效、安全性和复发率：一项前瞻性真实世界研究》^[1]及《一种新型联合治疗方案——艾拉莫德联合托法替布治疗RA及继发性骨质疏松》^[2]两项研究进行细致解读，以期加深人们对类风湿关节炎（RA）治疗领域的认识。

步履不停，研究更新增添RA领域新证据

作为风湿免疫领域的常见疾病，RA一直备受外界关注。近年来，新一代有机小分子抗风湿药物IGU在RA的治疗中得到广泛应用。而此次公布的两项研究，不仅进一步表明该药物在改善RA病情方面的优势，更为未来的临床实践提供了重要科学依据。

谈及开展这两项研究的初衷，舒强教授首先介绍到，“大量研究及临床实践表明，在联合传统改善病情抗风湿药（csDMARDs）治疗活动性RA时，IGU具有显著的疗效和良好的安全性^[3]。然而，对于IGU治疗RA的长期疗效和安全性方面，特别是在短期缓解（REM）后的维持治疗策略上，仍需进一步的探索。”

不仅如此，舒强教授进一步指出，“生物制剂和激酶抑制剂等特异性免疫靶向药物在RA治疗中也取得了显著进展^[4]。然而，对于一些难治性RA患者而言，当其对靶向治疗无反应时，需要更加关注细胞焦亡等细胞死亡途径。作为一种促炎细胞因子，TNF-α的存在可以导致单核细胞和巨噬细胞发生细胞焦亡，从而对骨骼和软骨组织造成破坏。”

为此，舒强教授及其团队开展了一项前瞻性真实世界研究，以期能够观察到IGU联合csDMARDs治疗活动性RA的长期疗效、安全性和持续缓解率、复发率，并进一步确定IGU在不同患者群体中的最佳应用策略，为风湿科医师提供更加丰富的证据。

另一方面，当csDMARDs应答不佳时，IGU与JAK抑制剂托法替布联合应用是否能够实现更快、更好的治疗效果？因此，利用动物模型探讨IGU和托法替布的联合治疗方案在胶原性关节炎（CIA）+TNF模型中，治疗活动性RA和继发性骨质疏松方面的疗效，以期为更好地管理疾病提供新的治疗选择。

前瞻性真实世界研究亮相，探索RA治疗久远未来

回归研究本身，在IGU联合csDMARDs治疗活动性RA的前瞻性真实世界研究中，纳入了符合2010年ACR/EULAR RA诊断标准或2014年早期RA（ERA）诊断标准的患者。研究的主要目标则是评估在第96周时达到DAS28-ESR低疾病活动度（LDA）或缓解（REM）的患者比例，以及ACR20、ACR50和ACR70的应答率，同时还监测了疾病复发情况和不良事件的发生情况。

“研究结果表明，IGU联合csDMARDs治疗RA取得了显著疗效。随着时间的推移，达到ACR20的患者比例趋于稳定，而达到DAS28-ESR低疾病活动状态或缓解状态的患者比例持续增加。此外，达到ACR50和ACR70标准的患者比例也在不断上升（图1A、B）。进一步的亚组分析显示，年龄、性别和疾病持续时间对患者在96周内是否达到LDA或REM具有预测作用。此外，在长期治疗中，IGU、MTX和LEF的减量时间也起到了关键作用。研究结果表明，在达到LDA或REM之后减量的患者（AF组），相比于在达到LDA或REM之前减量的患者（BE组），能更有效地维持LDA或REM状态并达到ACR50应答水平。

图1 (A)达到DAS28-ESR的LDA或REM比例；

(B)与第24周相比，实现ACR20、ACR50和ACR70的比例，*p<0.05；

图2 达到DAS28-ESR的LDA或REM，以及ACR50在AF和BE组的比例，*p<0.05；

不仅如此，在疾病复发方面，舒强教授也进行了详细讲解，“在随访期间，AF和BE组共有48名患者出现疾病复发。亚组分析还显示，对于那些诊断为RA、疾病持续时间≥2年、年龄<45岁以及早晨僵硬<1小时的患者，建议在达到缓解状态后逐渐减少药物剂量以维持长期的LDA或REM状态（图3）。”

图3 根据疾病阶段、持续时间、年龄和晨僵的AF和BE亚组分析的Kaplan-Meier曲线

对于该研究的公布带给临床的启示和意义，舒强教授也从不同层面表达了自己的看法，“首先，该研究证实了IGU联合csDMARDs治疗活动性RA的显著疗效；其次，年龄、性别和疾病持续时间对患者在治疗期间达到LDA或REM的可能性有影响，这提示临床医生在制定治疗方案时应考虑到患者的个体特点和疾病特征；最后，对于已达到缓解状态的患者，适时地减少药物剂量可以进一步维持长期的低疾病活动状态或缓解状态，而这对于降低疾病复发风险具有重要意义。”

珠联璧合，联合方案再谱RA治疗新篇章

该研究采用了多种评估方法，包括形态学、组织病理学和微计算机断层扫描（Micro-CT）的影像学平扫，以客观评估联合治疗的疗效。

“经过为期6周的IGU和/或托法替布治疗，HE染色显示，相对于CIA+TNF组，在单药治疗组和联合治疗组的滑膜组织中，仅出现了少量的炎症细胞浸润和较少的滑膜组织增生。更重要的是，与CIA+TNF组相比，在联合治疗组的滑膜组织中，与细胞焦亡相关的蛋白的表达水平显著降低。CIA+TNF模型中，骨母细胞的骨形成和破骨细胞的骨吸收受到严重破坏。而通过Micro-CT、HE染色和IHC检测，联合治疗组的骨破坏得到显著缓解，骨转换率明显增加。”

舒强教授认为，“综合来看，通过这种新型的IGU联合托法替布联合治疗方案，可以实现RA多方面的获益，包括减轻滑膜组织炎症和增生、降低细胞焦亡相关蛋白的表达水平以及缓解骨破坏。我相信，未来通过进一步的临床研究和实践应用，这一联合治疗方案有助于拓宽RA治疗领域的手段，为患者提供更优质的临床管理方案。”

小结

大咖聚集，智慧璀璨。本届EULAR大会上，IGU与不同药物的联合应用策略展现出巨大的潜力，为改善RA的治疗效果贡献重要力量。这些研究成果不仅为临床实践提供了科学依据，也为医生和患者提供了更多治疗选择。随着不断深入的探索，我们有望进一步优化和改善这些联合治疗策略，为RA患者带来更加显著的健康效益，让他们重获活力与幸福的人生。

专家简介

舒强 教授

• 山东大学齐鲁医院风湿科主任医师

• 博士生导师，医学博士，博士后

• 山东大学齐鲁医院风湿科主任

现任：

• 中国研究型医院学会风湿免疫专业委员会委员

• 中国医师协会风湿免疫科医师分会 风湿病相关肺血管/间质病学组委员

• 山东省医师协会风湿免疫学医师分会主任委员

• 山东省医学会风湿病学分会副主任委员兼秘书

• 山东省康复医学会风湿病学分会主任委员

参考文献：

[1]EFFICACY, SAFETY, AND RECURRENCE OF IGURATIMOD COMBINED WITH CSDMARDS TREATMENT IN RHEUMATOID ARTHRITIS: A PROSPECTIVE REAL-WORLD STUDY

[2]A NOVEL DRUG COMBINATION OF IGURATIMOD AND TOFACITINIB ALLEVIATES RHEUMATOID ARTHRITIS AND SECONDARY OSTEOPOROSIS

[3]Mu R, Li C et al. Lancet Reg Health West Pac 2021, 10:100128.

[4]Mócsai A, Kovács L, Gergely P. What is the future of targeted therapy in rheumatology: biologics or small molecules?[J]. BMC medicine, 2014, 12(1): 1-9.