胆道系统肿瘤主要包括胆囊癌和胆管癌，绝大多数为腺癌，侵袭性强，预后极差，5年存活率不足5%。同时，胆道系统肿瘤全球发病率呈现上升趋势，其中亚洲国家最为常见。近年，在胆道肿瘤诊疗领域，先进外科技术与新兴创新药物“比翼齐飞”，完善诊断系统与规范临床路径逐渐落地，在很大程度上提升了胆道系统肿瘤患者的诊疗效率与质量。医学界肿瘤频道特邀复旦大学附属中山医院施国明教授，就如何利用最新诊疗工具，提高诊疗效率的相关问题进行解读。

胆道恶性肿瘤，素有侵袭性强、恶性程度高、预后差的特点，因此在诊疗过程中，准确、高效、安全、可靠的治疗及检测手段至关重要。近些年，胆道肿瘤在外科手术以及局部治疗上的技术、器材上都实现了跨越式发展。施国明教授谈道：“达芬奇机器人、三维腹腔镜、3D打印与三维重建技术在提高诊断准确率、提升手术治疗疗效、减少手术相关并发症与不良反应、缩短患者住院时间等方面确实起到了非常大的作用。以胆管癌手术为例，术前我们会采取包括彩超、CT、增强MRI等系列影像学检查再结合常规血液检查进行评估诊断。同时，在患者肝功能评估方面，既往的Child分级评分标准在日益追求精准的当前略显‘粗糙’，我们会采取吲哚青绿（indocyanine green，ICG）排泄试验来了解肝脏储备功能情况（属定量肝功能试验），基于CT或增强MRI进行肝体积测定来评估肝脏的体积及剩余肝体积。3D打印与三维重建技术在肝体积测定、术前精准定位等方面较为有优势。”

此外，在手术中，胆道肿瘤领域也有新工具不断涌现，比如超声刀通过高频震荡使蛋白变性（凝固）来封闭小血管和组织，从而可以达到患者在术中切割肝脏时减少出血的目的。同时，手术中精准的示卓安彩超造影及多模态影像融合超声导航系统可以帮助实时导航，精准定位病灶，“我们中心配备的杂交手术室会在术中使用数血管造影技术（DSA）或螺旋CT来协助，从而起到精准手术的作用。总之，在新型工具的加持之下，胆道肿瘤术后死亡率显著降低，为后续更长的生存以及更好的生活质量奠定了基础。”施国明教授补充道。

大部分胆道肿瘤患者在确诊时已达晚期而失去了手术的机会，因此系统治疗是胆道肿瘤最重要的治疗手段。施国明教授介绍道：“目前的标准治疗方案是吉西他滨（Gemcitabine）联合顺铂（Cisplatin）的化疗方法（GC方案），但这种疗法的中位总生存时间并不容乐观，同时副作用较大，影响患者生活质量。近年来，随着分子检测技术的不断发展，各类检测手段层出不穷，比如第二代测序（NGS）、全外显子组测序（WES）等等，这类检测手段基于高通量测序，使得胆道肿瘤患者能够发现更多潜在有效的治疗靶点，为后续制定精准治疗策略奠定基础。”

目前，胆道肿瘤成熟的治疗靶点有三个：成纤维细胞生长因子受体（FGFR）、异柠檬酸脱氢酶 1 （IDH1）以及人表皮生长因子受体2（HER2）。针对FGFR，目前国内上市的药物有佩米替尼，而艾伏尼布于2021年8月获美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于既往接受过治疗具有IDH1突变局部晚期或转移性胆管癌成年患者，同时针对HER2表达胆道肿瘤的治疗研究也越来越多，有望成为治疗新靶点。

胆道肿瘤存在免疫抑制微环境，使肿瘤细胞逃避免疫反应，促进肿瘤生长和转移。免疫检查点抑制剂（ICIs）是胆道肿瘤免疫治疗的主要方法之一。此前研究证实，程序性死亡受体1（PD-1）单抗单药治疗在晚期胆道肿瘤中显示出部分疗效，但并不令人十分满意。随后，研究者开始探索ICIs联合化疗、靶向治疗、局部治疗及其他免疫治疗的可行性。2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）胃肠道肿瘤研讨会上，程序性死亡受体配体1（PD-L1）单抗度伐利尤单抗联合GC方案一线治疗晚期胆道癌研究取得了阳性结果^[1]。“我们中心周俭教授牵头进行了一项‘三联四药’的临床研究即PD-1单抗联合仑伐替尼以及吉西他滨与奥沙利铂（Gemox）一线治疗晚期肝内胆管癌，目前已经显现相当不错的疗效，未来有望进一步扩大研究范围，提供高高级别循证医学证据^[2]。”施国明教授谈道。

因此，以ICIs为核心的综合治疗策略已逐渐成为胆道肿瘤治疗的重要趋势，施国明教授补充道：“恩沃利单抗是由我国自主研发、全球唯一*皮下注射的PD-L1单抗，恩沃利单抗用于晚期胆道癌已经获得FDA孤儿药资格认定，而在2021年11月，恩沃利单抗正式在中国率先获批上市，适用于不可切除或转移性微卫星高度不稳定（MSI-H）或错配修复基因缺陷型（dMMR）的成人晚期实体瘤患者的治疗，包括既往经过氟尿嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康治疗后出现疾病进展的晚期结直肠癌患者以及既往治疗后出现疾病进展且无满意替代治疗方案的其他晚期实体瘤患者，因此在MSI-H/dMMR胆道肿瘤患者中，恩沃利单抗也是强有力的治疗选择。”

恩沃利单抗的皮下注射给药方式给予患者极大的便利，尤其是晚期肿瘤患者身体情况较差，外周血管因长期输注化疗药等状况不佳，皮下注射的给药方式能够为患者免去反复穿刺的痛苦，减少维护经外周置入中心静脉导管（PICC）、输液港等闭合静脉给药装置的成本，降低感染风险，从而提高患者治疗依从性，保证足量、足程用药，保障治疗效果。目前，一项探索恩沃利单抗联合GC方案一线治疗不能手术切除或转移性的胆道癌患者的疗效和安全性的Ⅲ期临床研究在进行之中，期待未来成熟的研究数据。

最后，施国明教授谈道：“新兴技术与创新药物的出现与传统医学其实并不矛盾，其内核是一致的，新技术新手段的不断发展从而与传统医学‘相得益彰’，最终为患者提供更好的治疗方案，是现代医学的终极要义。以目前最火的人工智能工具ChatGPT为例，如果我们能够借助大数据平台，汇总统计ICIs在胆道肿瘤中的治疗数据，结合基因测序结果，从而筛选出对免疫治疗敏感的人群，使得更多患者获益，无疑是一种‘锦上添花’，能够为未来胆道肿瘤诊疗水平‘更上一层楼’助力。”