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艾拉莫德治疗LN的中国真实世界数据

系统性红斑狼疮（SLE）是一种以自身抗体诱导的多器官炎症损伤为主要特征的自身免疫性疾病，临床表现多样、病程多变，且发病机制复杂。重要脏器受累是影响SLE预期寿命的关键因素^[1]，其中，肾脏是SLE最常累及的器官之一，40%~60%的SLE患者起病初即并发狼疮性肾炎（LN）^[2]。LN是SLE最常见的严重并发症之一，可导致患者肾功能不全，甚至肾功能衰竭，严重影响患者的生存质量并显著增加其死亡风险^[3]。

对于LN的治疗，临床上其实已经进行了非常多的探索，也取得了很多的进步。在2022年第24届亚太抗风湿病联盟（APLAR）会议上，一项有关LN治疗新思路的探索性研究^[4]吸引了大家的关注，该中国真实世界数据为我们展示了LN临床治疗中一种新的潜在选择。本期，“医学界”有幸邀请到该研究的主要研究者南京大学医学院附属鼓楼医院冯学兵教授为我们分享有关内容。

图1 APLAR官网截图

LN临床治疗存在未尽之需

传统治疗药物仍有优化空间

冯学兵教授表示：“虽然近十几年来，治疗SLE的新药有一些进展，但许多患者的预后并不太好。肾脏、心脏、肺等器官受累均对患者预后造成了较大影响。”

目前，LN常规治疗以糖皮质激素、传统免疫抑制剂为主。但常规疗法存在较大局限性。一方面，传统药物的有效性不足，即便接受积极治疗，仍有相当一部分LN患者未能达到肾脏缓解，疾病复发率亦居高不下。另一方面，传统治疗药物毒性较大，长期、大剂量使用会诱发或加重感染，发生肝功能损害、骨髓抑制、眼底病变等不良反应^-1。因此，探索符合中国LN患者疾病特征、能有效保护其肾脏功能的新药物、新手段尤为重要。

冯学兵教授指出，当前对LN治疗方案的研究主要集中在以下几个方面：首先是常规治疗的优化。通过探索疗效与剂量、疗程间的关系，评估获益和风险，在有效性和安全性之间寻找最佳平衡点，如合理选用环磷酰胺、吗替麦考酚酯（MMF）等一线药物，探索更合适的干预时机、更有效的用药方案均是优化的方向。

另外，“老药新用”也是对传统治疗的一种优化方法，即对已有药物重新定位，开发新的用途。冯学兵教授提到，本次APLAR研究报告中使用的药物艾拉莫德（IGU）即为一种用于类风湿关节炎（RA）治疗的小分子化合物，通过临床试验和观察，发现了其在RA以外疾病中的潜在疗效。

当然，LN治疗探索少不了新药研发。各种生物制剂如靶向B细胞和Ⅰ型IFN信号通路的治疗方案备受关注，而钙调磷酸酶抑制剂以及多药多靶点方案的应用目前也正在火热研究中^[7]。多样化的研究方向呈现出生机勃勃的局面，各种治疗方案的应用前景值得进一步深入挖掘。

从机制研究到临床试验

IGU是治疗LN的“潜力股”

当问及本次研究为何选择IGU作为试验药物时，冯学兵教授表示，IGU作为我国自主研发的新型小分子改善病情抗风湿药（DMARD），具有治疗LN的理论基础和一定的研究基础。

从作用机制上来说，IGU具有抑制抗体分泌细胞（ASC）分化、降低免疫球蛋白水平的作用^[8]。而我们知道，LN的发生与B细胞的异常激活、自身抗体的分泌以及免疫复合物的形成有着密切关系^[9]。因此，IGU可能对LN的关键致病环节有一定作用，具有潜在疗效。

既往有关动物模型的研究以及临床研究也呈现出IGU治疗LN的积极作用。动物实验结果显示，IGU对狼疮小鼠免疫性肾炎具有改善作用^-1；上海交通大学医学院附属仁济医院鲍春德和吕良敬教授团队首次探索性应用IGU治疗难治性LN患者，结果发现，13例有效病例中有12例（92.3%）得到了不同程度的改善^[12]，这些研究为IGU在LN治疗领域的探索奠定了一定的基础。

基于中国真实世界的研究数据

为我们带来了哪些讯息？

基于此前积累的一些研究证据，冯学兵教授表示，他和他的团队对IGU在真实临床中治疗LN的疗效和安全性，包括诱导缓解以及维持治疗，都非常感兴趣。

本次APLAR会议公布的是一项回顾性研究^[4]，研究分析了2018年6月-2021年8月间在南京大学医学院附属鼓楼医院接受IGU治疗LN患者的病历资料，观察患者在治疗1年期间狼疮疾病活动指数（SLEDAI）、尿蛋白、血清肌酐（SCr）以及肾小球滤过率（eGFR）水平的变化，并通过这些数据来评估各组实现完全肾脏缓解（CRR）和主要疗效肾脏缓解（PERR）的患者比例。

根据加用IGU治疗时的尿蛋白/肌酐比值，入组患者被分为了诱导缓解组（尿蛋白/肌酐比值>0.5mg/μmol，n=7）和维持治疗组（尿蛋白/肌酐比值≤0.5mg/μmol，n=5）。在诱导缓解组中，有6例患者（85.7%）在使用IGU治疗后，尿蛋白/肌酐比值逐渐降低，治疗6个月时，4名患者（57.14%）达到PERR，2名患者（28.57%）达到CRR，说明IGU治疗在LN诱导缓解期是有效的。而维持治疗组中的5例患者，其尿蛋白/肌酐比值在随访期间均保持稳定（<0.5mg/μmol），且他们使用的糖皮质激素剂量和免疫抑制剂种类没有增加，说明IGU在维持治疗期对LN患者的病情稳定亦有一定效果。

图2：诱导缓解组中，7名LN患者经IGU治疗基线、3、6、9、12个月时，各个指标的变化（*p<0.05）

A.尿蛋白/肌酐比值；B.血清肌酐水平；C.估计的肾小球滤过率（eGFR）；D.SLEDAI评分

（图中不同颜色曲线分别代表不同患者）

“除了有效性，我们还特别关注了IGU在LN治疗中的安全性。如果一个药物只是有效，但容易产生副作用，在临床中也会因为负担过大而不能使用。”冯学兵教授指出，在加用IGU治疗期间，无患者报告药物相关不良事件，所有患者血常规及肝功能指标正常。该研究结果提示，对于一些难治性LN患者的诱导缓解和维持治疗，IGU具有较大的应用空间，可能成为一种新的LN治疗选择。

最后，冯学兵教授强调，由于研究的样本数较少，后续还需要开展大规模的随机双盲对照研究去明确IGU在LN治疗中的疗效。对于哪些LN患者在使用IGU治疗时能有更大获益，这一点尚未有明确的结论，LN异质性强，有必要在今后的研究中对入组患者进行分层，去找到其使用的优势人群。冯学兵教授表示：“基于IGU的作用机制，我们目前猜测，它对于浆细胞起主导作用的病例可能效果更好。但临床实际中到底是不是这样，我们还需要进一步探索，积累高质量的循证医学证据来证明。”

专家简介

冯学兵 教授

• 美国加州大学洛杉矶分校博士后

• 南京大学医学院附属鼓楼医院风湿免疫科二级主任医师、教授，博士生导师

• 中华医学会风湿病学分会委员

• 江苏省医学会风湿病学分会主任委员

• 江苏省医师协会风湿免疫科分会候任会长

• 海峡两岸医药卫生交流协会风湿专委会银屑病关节炎学组常委

• 中华风湿病学杂志通讯编委，Rheumatology Editorial Board Member

• 江苏省十二五、十三五医学重点人才，南京市中青年拔尖人才

• 以系统性红斑狼疮为主要研究方向，致力于发掘新的疾病治疗靶点，先后获国家自然基金面上项目资助5项，主持国家重点研发计划政府间国际科技创新合作重点专项1项，曾担任国家自然基金面上项目二审专家

参考文献：

[1]Feng X, Pan W, Liu L, et al. Prognosis for Hospitalized Patients with Systemic Lupus Erythematosus in China: 5-Year Update of the Jiangsu Cohort[J]. PLoS One. 2016, 11(12): e0168619. 

[2]中国狼疮肾炎诊断和治疗指南编写组. 中国狼疮肾炎诊断和治疗指南[J]. 中华医学杂志, 2019, 99(44):3441-3455.

[3]KDIGO 2021 Clinical Practice Guideline for the Management of Glomerular Diseases. Kidney International, 2021, 100: S1–S276.

[4]Ling Ma, Xuebing Feng. Real-world evidence of iguratimod in patients with lupus nephritis. 2022 APLAR.

[5]Burger C, Créon A, Karras A. Time for new therapeutic options in lupus nephritis[J]. Joint Bone Spine. 2022, 89(6):105451.

[6]Kostopoulou M, Pitsigavdaki S, Bertsias G. Lupus Nephritis: Improving Treatment Options[J]. Drugs. 2022, 82(7):735-748. 

[7]Lichtnekert J, Anders HJ, Lech M. Lupus Nephritis: Current Perspectives and Moving Forward[J]. J Inflamm Res. 2022, 15:6533-6552. 

[8]Yan Y, Mei L, Q FuYe , et al. Iguratimod represses B cell terminal differentiation linked with the inhibition of PKC/EGR1 axis[J]. Arthritis Research & Therapy, 2019, 21:92.

[9]Waldman M, Madaio MP. Pathogenic autoantibodies in lupus nephritis[J]. Lupus. 2005, 14(1):19-24.

[10]Xia Y, Fang X, Dai X, et al. Iguratimod ameliorates nephritis by modulating the Th17/Treg paradigm in pristane-induced lupus[J]. Int Immunopharmacol. 2021, 96:107563. 

[11]Yan Q, Du F, Huang X, et al. Prevention of immune nephritis by the small molecular weight immunomodulator iguratimod in MRL/lpr mice[J]. PLoS One. 2014, 9(10):e108273.

[12]Kang Y, Yan Q, Fu Q, et al. Iguratimod as an alternative induction therapy for refractory lupus nephritis: a preliminary investigational study[J]. Arthritis Res Ther. 2020, 22(1):65.