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托法替布和艾拉莫德的联合使用为治疗和缓解RA及RA-UIP提供了新选择

类风湿性关节炎（RA）是一种以侵蚀性关节炎为主要临床表现的自身免疫性疾病，可破坏关节软骨和骨，最终导致关节畸形和功能丧失^[1]。除此之外，肺部也是经常受累的脏器之一，间质性肺炎（ILD）是RA常见的肺部并发症，见于约30%的RA患者^[2]。在ILD亚型中，普通型间质性肺炎（UIP）是最为主要的病理类型^[3]。

RA相关UIP（RA-UIP）作为一种严重的并发症，其疾病特点为蜂窝状斑片异质纤维化和活跃的成纤维细胞灶^[4]。患者最初可能会出现呼吸困难和干咳，随着病情进展，呼吸困难会变得越来越严重，最终可能需要进行肺移植。目前在临床上，尚无治疗RA-UIP的特效药物。疾病进展及其严重程度是决定治疗方案时要考虑的两个主要因素，而糖皮质激素和免疫抑制剂是治疗RA-UIP的常用药物^[5]。

就在近期，一项由青岛大学医学院附属烟台毓璜顶医院风湿科谢伟林教授牵头，首次探讨托法替布联用艾拉莫德（IGU）治疗RA-UIP的疗效与安全性相关研究公布，引起外界热烈关注和讨论。借此契机，医学界邀请到谢伟林教授就RA-UIP的临床治疗问题进行深入交流，旨在为临床医生们提供更好的治疗思路和临床依据。

聚焦临床热点，直面RA-UIP治疗存在的困难和挑战

RA-UIP是RA患者中最常见的肺部并发症之一。由于RA本身的慢性炎症和免疫异常，患者易患肺部疾病，其中RA-UIP是最常见和严重的类型。RA-UIP患者具有更高的肺功能下降率和更高的死亡率，生存时间也更短^[6]。谢伟林教授为此强调到：“由于RA-UIP存在发病率高，预后不好，治疗选择太少的现象，且激素和免疫制剂对该病治疗效果并不显著，因此如何寻找更有效的治疗方案，是一个亟待解决的问题。”

RA-UIP可对患者的健康状况和预后产生显著影响，可导致肺部纤维化和气体交换功能受损，部分患者甚至需要肺移植等重大干预治疗，严重影响患者的呼吸功能和生活质量。谢伟林教授表示：“目前尚缺乏关于RA-UIP最佳治疗策略的共识。传统的免疫抑制药物如甲氨蝶呤（MTX），对RA-UIP的治疗效果也有限。因此，寻找更有效的治疗方法对于改善患者的预后至关重要。”

面对这些挑战，风湿免疫专科研究需要进一步探索RA-UIP的病因、发病机制和治疗方法。通过加强对RA-UIP的深入研究，我们可以提高对该疾病的认识，改进诊断标准，发现新的治疗靶点，并为患者提供更好的治疗选择，以改善其生活质量和预后。

基于药物作用机制，探索托法替布联用艾拉莫德这一组合的治疗优势

托法替布是首个JAK通路抑制剂，能降低炎性因子表达，延缓疾病发展。它适用于MTX疗效不足或对其无法耐受的中度至重度活动性RA成年患者；IGU作为免疫调节剂类抗风湿药物，不仅作用于T淋巴细胞，也作用于B淋巴细胞，调节免疫平衡，还通过抑制典型的炎症相关信号通路发挥抗炎作用，IGU可以下调循环中前炎症因子及部分炎症因子的水平，从而减轻全身炎症，改善患者整体状态^[7]。这两种药物的不同作用机制可以在多个通路上发挥作用，增加治疗效果。

目前也有研究发现，IGU可能是肺纤维化的一种有效治疗策略^[8,9]。体内和体外研究结果也表明，托法替布可以减缓结缔组织疾病相关ILD的进展^[10]，是一种潜在的用于RA-UIP的治疗选择。

基于上述药物的作用机制，谢伟林教授制定了一套联合治疗方案：“托法替布联合IGU治疗RA-UIP，做到兼顾RA治疗和稳定UIP的纤维化进展，并展开临床探索。选择这两个药物联合使用还有一个重要的原因，就是它们都在治疗RA的一个适应症里面，不存在超适应症用药的问题”。

谢伟林教授就托法替布联合IGU治疗RA-UIP这一课题，开展了一项单中心、前瞻性、观察性队列研究^[11]。该研究纳入52例RA-UIP患者，其中有24例接受托法替布（5mg，每日两次）联合艾拉莫德（IGU）治疗，28例接受MTX/来氟米特（LEF）和传统合成改善病情抗风湿药（csDMARDs）治疗，并对其进行为期6个月的随访。

本研究通过评估临床相关的治疗反应来确定不同治疗方案的疗效（表1）。具体而言，与基线相比，治疗反应是基于C-反应蛋白的28个关节疾病活动评分（DAS28-CRP）和高分辨率计算机断层扫描（HRCT）评分的下降程度来评估的。如果HRCT评分增加或减少＞10％，则被定义为疾病恶化或消退，变化小于10％则被定义为稳定。

研究结果显示，托法替布联合IGU治疗组的DAS28-CRP评分显著低于基线水平（4.8±1.6 vs. 3.8±1.9），但与MTX/LEF联合csDMARDs治疗组相比，两组之间没有显著差异（P=0.762）。

托法替布联合IGU治疗组的用力肺活量百分比（FVC％）在6个月后得到明显改善，相对于MTX/LEF和csDMARDs治疗组，其变化程度更加显著（-1.89±2.33，P=0.031）。托法替布联合IGU治疗组HRCT纤维化评分改善明显（-0.17±2.52），显著优于MTX/LEF和csDMARDs治疗组（1.36±2.42，P=0.038）。在托法替布联合IGU治疗组，有10例患者（10/24，41.7％）表现出消退，6例患者（6/24，25.0％）稳定，8例患者（8/24，33.3％）表现出RA-UIP恶化。在MTX/LEF和csDMARDs治疗组，有18例患者（18/28，64.3％）表现出恶化，6例患者（6/28，21.4％）稳定，4例患者（4/28，14.3％）表现消退。托法替布联合IGU治疗组的治疗反应（消退+稳定）显著高于MTX/LEF和csDMARDs治疗组，分别为66.7％（16/24）和33.5％（10/28）（P=0.008）。

相较于MTX/LEF加上传统疾病修饰抗风湿药（csDMARDs），托法替布联用IGU在治疗RA-UIP方面获得更高的治疗反应率的原因可能包括以下几个方面：1）作用机制不同：托法替布通过抑制JAK1和JAK3的活性来减轻炎症和关节症状；IGU则是通过抑制细胞因子和免疫球蛋白来控制RA。这两种药物的不同作用机制可能使其能够针对RA-UIP的多个病理过程产生协同效应，从而提高治疗反应率；2）强化的免疫抑制效应：这对于RA-UIP患者尤为重要，因为该疾病涉及到RA和UIP的双重病理过程。免疫抑制可以减少炎症反应、控制自身免疫攻击，从而减轻关节和肺部的病变；3）更好的疾病控制：托法替布联用IGU能够更好地控制RA-UIP的疾病活动性，更快地缓解症状、减轻关节肿痛、改善肺部功能等。相比于MTX/LEF加上csDMARDs的传统治疗方案，托法替布联用IGU可能提供更全面、更有效的疾病控制。

谢伟林教授总结道：“上述结果提示，托法替布联合IGU可以同时缓解RA和RA-UIP，并且在RA-UIP治疗反应方面优于MTX/LEF和csDMARDs。因此，托法替布联合IGU可能是实现双重治疗目标的潜在选择。”

表1：临床、肺功能和HRCT评分数据，基线和随访的显著性水平，以均值和标准差或数字表示(百分比，%)。CCP：抗环葡氨酸肽，RF：类风湿因子，CRP：C反应蛋白，ESR：红细胞沉降率，DAS：疾病活动性评分，PGA：医生整体可及性，TLC：总肺活量，FVC：用力肺活量，DLCO SB：一氧化碳扩散能力单呼吸法，GGO：磨玻璃不透明度，R：回归，S：稳定，*P<0.05：治疗6个月后两组与基线相比变化差异有统计学意义

相得益彰，托法替布联用IGU在治疗RA-UIP方面的临床获益

托法替布联用IGU药物的协同作用机制可能使其能够针对RA-UIP的多个病理过程产生协同效应，从而获得更高的治疗反应率。除此之外，该药物联用在治疗RA-UIP方面还具有哪些临床获益，这是广大临床医生和患者都想了解的，对此，谢伟林教授谈到三点获益：“第一，该联合用药不加重患者的疾病负担和经济负担；第二，该联合用药在治疗RA这一原发疾病的同时，可有效稳定UIP的纤维化进展，实现抗炎和抗纤维化的双达标的治疗目的；第三，可不需要加用或推迟加用额外的抗纤维化治疗方案”。

虽然托法替布联用IGU的优势很多，但谢伟林教授仍表示还需要进一步的研究来完善治疗认知：“目前还需要进行更多的研究来确定托法替布联用IGU是否可以作为未来治疗RA-UIP的标准治疗方案之一。尽管目前的研究表明，这种组合治疗可以显著改善RA-UIP患者的症状和疾病活动性，但这些研究的样本量相对较小，治疗时间相对较短，且缺乏长期的随访数据。”此外，RA-UIP的临床特征和疾病进展可能与其他类型的RA和ILD存在差异。因此，需要进一步的研究来确定托法替布联用IGU是否是RA-UIP患者的最佳治疗选择，并评估其长期的疗效和安全性。

总之，托法替布联用IGU在治疗RA-UIP方面表现出良好的潜力，但仍需要进行更多的研究来确定其在未来作为治疗RA-UIP的标准治疗方案中的地位。

专家简介

谢伟林 教授

• 烟台毓璜顶医院

• 临床医学博士，副主任医师

• 山东省医师协会风湿免疫学医师分会第二届委员

• 山东省健康管理协会呼吸病学专业委员会首届委员

• 先后发表SCI论文及核心期刊论文十余篇

• 主研中华医学会专项基金课题1项

• 参研国家自然科学基金项目2项

• 荣立个人三等功2次

• 获济南军区保健委员会二等奖1次

• 评为滨洲医学院教学基地优秀教师2次

• 军队医院优秀基层干部1次

参考文献：

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[2]杨晓燕,沈杰.类风湿关节炎相关间质性肺疾病的诊治研究进展[J].中国中医急症,2016,25(01):102-105.

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[11]Weilin Xie, Shuhua Wang, Yao LI. Clinical efficacy and safety of tofacitinib combined with iguratimod for rheumatoid arthritisassociated usual interstitial pneumonia.