本研究始于2018年，当时免疫检查点抑制剂开启了国内肿瘤免疫治疗新篇章，PD-1/PD-L抑制剂与化疗联合治疗EGFR/ALK阴性的晚期或转移性NSCLC的相关研究取得良好结果。免疫药物能激活人体的免疫机能，抗血管生成药物能遏制肿瘤赖以生长的血液供应，这套“组合拳”效果如何呢？著名的IMpower150研究给出了答案：PD-L1单抗+抗血管药物+化疗在非鳞癌NSCLC患者中的疗效显著。但是IMpower150研究纳入的是非鳞癌患者，对于鳞癌患者而言，“组合拳”能否起效呢？我们知道，重组人血管内皮抑制素已经问世十多年，并在临床应用了很长时间。在国内，它已经被批准用于治疗初治或复治的Ⅲ/Ⅳ期NSCLC患者，其中包括肺鳞癌和肺腺癌。虽然在临床应用时，这种药物与免疫治疗联合使用的相关数据尚未得到证实，但是该药物与化疗的联合使用已经得到了证实，安全性和疗效都很不错。基于以上背景，我们团队开启了进一步的研究，研究旨在评估重组人血管内皮抑制素联合PD-1单抗和化疗一线治疗EGFR/ALK阴性的局部晚期或转移性NSCLC的有效性和安全性。这是一项回顾性、单中心、真实世界研究，进行时间为2018年6月至2021年12月，研究纳入68名患者。

研究结果显示：客观缓解率（ORR）为72.06％，疾病控制率（DCR）为95.59％。随访中位数为21.4个月，中位无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）分别为22.0个月和31.0个月。在数据截止时，33名患者（48.5%）仍然保持无进展，24名患者（35.3%）已死亡。进一步的亚组分析发现无论患者是鳞癌还是腺癌，都能够从联合治疗中获益，ⅢB/ⅢC阶段与Ⅳ期NSCLC患者的ORR（89.2％ vs. 51.6％）、中位PFS（23.4 vs. 13.2个月）和中位OS（NR vs. 18.0个月）明显更好（所有P≤0.001）。此外，具有脑转移的患者的中位PFS（8.0个月 vs. 22.5个月，P=0.004）和OS（13.0个月 vs. 31.0个月，P=0.027）显著短于没有脑转移的患者。PD-L1肿瘤比例评分（TPS）<1％、1%-49％、≥50％和未知的患者的ORR分别为50％、50％、75.0％和86.1％（P=0.025）。患者大部分不良事件为1级或2级（57/68，83.82％），而且患者免疫相关性肺炎的发生率较低。

本次研究是一项回顾性研究，临床证据等级尚不足够，更适合作为一个提示尚不足以改变指南。然而，这项研究仍然具有一定的启示作用。本研究虽然使用了四种药物的联合治疗，但其安全性良好，与前面提到的IMpower150方案相比，本联合治疗方案的3~4级不良反应发生率要低得多。临床结果表明，该联合治疗方案疗效也还不错。因此，我认为这项研究的第一个临床意义在于：具有进一步扩大样本量进行三期临床试验的价值。虽然该研究的结果表明，该联合治疗方案的疗效和安全性良好，但是由于该研究的样本量较小，仍需要进一步开展大规模的三期临床试验来验证其疗效和安全性。通过进一步扩大样本量，可以更加充分地评估该联合治疗方案的疗效和安全性，为患者提供更加可靠的治疗选择。第二个临床意义在于：适用的患者人群更加广泛。由于血管内皮抑制素本身就是一种可以用于治疗NSCLC的药物，无论是鳞癌还是腺癌都是适用的，因此，该联合治疗方案可以为更多的患者提供有效的治疗选择。

血管内皮抑制素最大的优点在于其安全性良好，其安全性得到了医生和患者的认可。相较于其他的抗血管生成的药物，容易起高血压、蛋白尿及出血等风险，血管内皮抑制素的风险发生率较低。在当前免疫治疗时代，为了让免疫治疗发挥更好的作用，往往需要联合其他作用机理的药物，例如化疗、抗血管生成药物等。但是，由于所有的抗肿瘤药物都会有副作用，因此在联合使用药物时，药物的安全性是需要考虑的一个重要因素。联合使用的药物越多，其副作用就可能更加明显。因此，在联合治疗时，药物的安全性需要被充分考虑。

此外，还有一个与联合治疗相关的问题，比如化疗和免疫治疗的联合，如何确定合适的化疗剂量、疗程以及药物使用顺序，目前仍然是未知的。同样地，对于抗血管生成药物的联合治疗，如何确定合适的剂量、疗程以及药物使用顺序，以取得更好的疗效，目前也缺乏研究。同之前提到的，血管内皮抑制素本身具有良好的安全性，在免疫联合治疗中，它可能会发挥更好的作用，例如激发免疫、改善免疫环境等。然而在免疫治疗时代，不是越激发免疫越好，而是需要选择合适的剂量和药物，才能让免疫发挥更好的作用。因此，我们需要进一步探索血管内皮抑制素与化疗、免疫治疗等的联合治疗，通过更多的临床研究来确定合适的治疗方案，以让患者获得更多的临床获益。

中国人民解放军总医院

• 肿瘤内科  副主任医师  医学博士

• 北京癌症防治学会科普教育专委会主任委员

• CSCO黑色素瘤青年委员会常务委员

• CSCO黑色素瘤专家委员会委员

• 北京癌症防治学会肺癌免疫治疗专业委员会常务委员

• 中国研究型医院学会肿瘤专业委员会委员

• 中国研究型医院学会分子肿瘤与免疫治疗专业委员会委员

• 北京癌症防治学会免疫治疗不良事件管理专业委员会委员