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不可忽视的长新冠,未来我们将如何应对?

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  • 2023-05-24
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仅供医学专业人士阅读参考



抗新冠病毒药物是减少长新冠症状发生的利器




新冠病毒肆虐全球已3年多,对人类造成了严重危害。随着人群免疫水平的提升与新冠病毒致病力的下降,世界卫生组织(WHO)于5月5日宣告新冠病毒大流行紧急状态结束,但新冠病毒并未被消灭。此外,与新冠病毒感染相关的长新冠(Long-COVID)症状也是一个日趋重视的全球公共卫生问题。


目前全球至少有6500万人经历着“长新冠”症[1]。一项对中国COVID-19住院患者的大规模队列研究显示,在感染后6个月和12个月,COVID-19住院患者至少有一种持续症状分别为68%和49%[2]。未来人类可能与新冠病毒共存,长新冠症状管理将会是临床重要一环。


对此,“医学界”传媒有幸邀请到深圳市第三人民医院院长卢洪洲教授药学部主任孟现民教授,就“长新冠的管理”相关话题从临床治疗、药物研发等方面进行了深入探讨。


新冠病毒尚未消失,

长新冠管理也面临挑战


2021年10月6日, WHO首次公布“长新冠”的官方临床定义,即感染新冠病毒3个月后还有症状,最少持续2个月,且不能用其他疾病来解释这些症状[3]


“人体感染新冠病毒以后,不仅仅影响上呼吸道,还可以累及到人体各个系统和器官,尤其是中枢神经系统、呼吸系统、消化系统以及血液系统中的很多脏器。即使是在免疫功能健全的前提下,人体在跟新冠病毒斗争完后,也会有一个‘清扫战场’的过程。”卢洪洲教授首先对长新冠症状发生机制进行形象解释。


长新冠症状在个体身上的表现不尽相同。一项对英格兰具有代表性的社区中的成人进行调查[4],对长新冠的患病率及≥12周的持续症状的预测因素进行了分析,其结果显示37.7%的受访者报告了一种或多种症状,17.5%报告了3种或多种症状。其中发生率排前6的症状依次为:严重疲劳、呼吸困难、失眠、肌肉酸痛、眼睛酸痛和头痛,并且症状较为明显,对日常生活质量造成影响。


卢洪洲教授指出,目前疫苗接种是减少长新冠症状发生的重要手段,但对于肿瘤患者、老年人或是有基础疾病的患者来说,其对疫苗的免疫应答并不理想,可以考虑注射加强针进行增强保护。另外,免疫抑制的患者感染新冠病毒的治疗难度也会上升,新冠病毒对机体的损伤会长期存在。因此,除了积极接种疫苗,降低患者重症进展风险和长新冠症状持续发生的最好办法就是尽早使用抗病毒治疗。


随后卢洪洲教授还补充说道:“不仅仅是免疫脆弱群体,对于青壮年来说,感染后尽早使用抗病毒治疗也有利于减轻其症状,同时减少病毒传播和长新冠症状的持续。”


建立长新冠综合管理机制,

抗病毒治疗必不可少


2023年3月14日,卢洪洲教授团队在《BioScience Trends》期刊在线发表了题为《Sequelae of long COVID, known and unknown: A review of updated information》的长篇综述,其对成年人常见的长新冠症状、各个系统的累及情况、发病机制以及最新研究成果进行了总结。对此,卢洪洲教授分享道:“长新冠的机制还需做更多深入研究,尤其是利用最先进的检测方法来设计一些模型,从而验证我们的假设,这样才能从根本上预防长新冠症状的发生。”  


谈及长新冠管理,卢洪洲教授笑着说道:“长新冠症状的预防还是要靠科技的力量。首先需要研发新的针对各种变异病毒的有效疫苗。比如已在国外广泛流行的XBB.1.16,其具有较强的免疫逃逸功能,容易导致人体再次感染。但也不必恐慌,目前看来二次感染后的症状会相对较轻,但对于脆弱群体要强调尽快接种疫苗以及一旦感染马上进行抗新冠病毒药物治疗。”


随后孟现民教授还补充说道:“要研发新的疫苗,是由于目前流行的奥密克戎突变株的免疫逃逸能力很强,并且S蛋白突变位点数量庞大,既往疫苗未能覆盖突变位点,滞后于新冠病毒的突变,导致疫苗接种后产生的特异性抗体对新的奥密克戎突变株中和作用下降。因此只有针对新冠病毒更快速地研发长效疫苗、鼻喷疫苗等不同疫苗,才能跟上病毒变异的速度。”    


除了疫苗之外,卢洪洲教授还强调我们目前已经拥有了有效的抗病毒药物,尤其是先诺特韦片/利托那韦片这类国产小分子抗病毒药物,不仅具有较好的抗病毒效果,还具有较少的毒副作用,安全性较高。目前小分子抗病毒药物主要作用在3-胰凝乳蛋白酶样(3CL)蛋白酶和RNA依赖的RNA聚合酶(RdRp)这两大靶点,其位点在冠状病毒中均属于高度“保守”,即使新冠病毒继续发生变异,这类抗病毒药物的疗效也并不会下降。


孟现民教授针对先诺特韦片/利托那韦片的临床特点进行了详细讲解。首先,先诺特韦片靶向新冠病毒的3CL蛋白酶,而3CL蛋白酶属于新冠病毒高度保守的位点。因此,先诺特韦片能稳定抑制新冠病毒突变株的复制。如果说新冠病毒疫苗是保护人体的“长城”,具有预防保护作用,那么先诺特韦片就是“御林军”,临阵杀敌,无所畏惧。


而利托那韦片则是通过抑制CYP3A酶对先诺特韦的血药浓度进行维持,达到长效的抗新冠病毒复制效果。目前获批上市的3CL蛋白酶抑制剂,都会具有一定CYP3A酶抑制作用,这也与抗新冠病毒效果有一定关系。


最后,先诺特韦片/利托那韦片的Ⅲ期临床研究显示,先诺特韦片/利托那韦片治疗组的新冠感染相关症状的恢复时间较安慰剂组缩短了35小时,尤其在脆弱人群当中,效果更加明显。此外,无论是病毒载量下降,还是核酸转阴时间,先诺特韦片/利托那韦片都展示了相当的优势。


卢洪洲教授与孟现民教授表示参与先诺特韦片/利托那韦片的Ⅲ期临床研究,是具有民族自豪感和成就感的事业。在新冠病毒对我国造成巨大影响时,尽全力快速推进临床研究的执行,贡献自己每一分每一毫的精力。为我国抗新冠病毒工作做出奉献,是每一位临床医护人员生命中最美的回忆。


对于抗新冠病毒药物的治疗,卢洪洲教授谈道他的临床经历:“去年12月份我国新冠感染高峰期时,曾有4位九十多岁的老年感染者入院,其中3位老年感染者在入院的第一时间使用了抗病毒药物,用药后症状很快减轻,并且没有明显后遗症。另外一位未使用抗病毒药物的患者,在入院后第二周出现症状加重,此时再用药为时已晚。这充分证明了抗病毒药物越早使用越好。”

“需要强调的是,感染早期检测到病毒高载量是导致新冠后遗症的重要因素[5],因此在病程早期启用抗病毒药物不仅可以有效降低病毒载量和重症风险,还有利于减少长新冠症状。”孟现民教授进一步补充说道。


小结

在采访的最后,卢洪洲教授对于未来长新冠的研究方向也进行了展望,指出:“我们现在有了有效的疫苗和很好的药物,疫情终结可以说指日可待。但病毒本身有一些不确定因素,即使近日WHO宣布了新冠大流行的结束,但我们依然要高度监测新冠病毒的变异方向,尤其是在不同动物体内。”总的来说,目前全球治疗领域均都在积极探索,但长新冠的防治依然任重道远,未来还要继续加强防护,感染后尽早使用抗病毒药物,以减少长新冠症状的发生。


专家简介

卢洪洲 教授


主任医师、二级教授;内科学、公共卫生管理与护理学博士生导师;深圳市第三人民医院党委副书记、院长;国家感染性疾病临床研究中心主任;美国微生物科学院院士、深圳市首届疫情防控公共卫生专家组组长;教育部长江学者、国家百千万人才工程、“有突出贡献中青年专家”、享受国务院特殊津贴。《智能检验医学(英文)》《iLABMED》主编;入选美国斯坦福大学2021、 2022年全球前2%顶尖科学家榜单及《终身科学影响力排行榜》。


学术任职:

  • 世界卫生组织新发传染病临床诊治培训与研究合作中心主任

  • 国家疾病预防控制专家委员会委员,国家卫建委艾滋病、流感、埃博拉病毒病、感染病质量控制中心专家,国家新冠病毒病救治专家组与境外抗疫专家组后方支持团队成员

  • 中国性病艾滋病防治协会艾滋病合并结核专业委员会主任委员兼结核病学组组长,中华医学会感染病学分会艾滋病专业学组副组长,中华医学会热带病与寄生虫分会前任主任委员兼艾滋病学组组长,欧美同学会(中国留学人员联谊会)医师协会传染病分会主任委员,上海市医学会感染病学分会主任委员


科研成果:

  • 先后承担国家科技重大专项(4项),“863”、国家自然科学基金 (7项 ),美国盖茨基金、国家临床重点专科等54项科研课题

  • 以第一作者或通讯作者在国内外发表各类论文480余篇,其中在SCI引用杂志包括NatureNew England Journal of MedicineScience Translational Medicine发表论著320篇,已主编专业参考书14部


获奖情况:

  • 获法国国家科学院“夏邦克-杜博赛”奖(2020)、国家科学技术特等奖、上海科技成果一等奖、上海医学科技一等奖等国家级、省部级科技成果奖10余项 ,获专利7项;2022年获“人民名医•卓越建树”奖


专家简介

孟现民 教授

基本情况:复旦药理学博士,主任药师,医师,硕士研究生导师
单位职务:深圳市第三人民医院  药学部兼机构办主任
工作经历:主要从事医院药学、临床药学及药物临床研究工作

课题论文:
  • 发表论文50余篇,SCI 15篇,副主编专著2本
  • 负责、参与完成省部级以上课题7项
  • 作为PI或Sub-I完成300余项I-IV期药物、器械临床试验

社会兼职:
  • 《世界临床药物》、《药物流行病学杂志》、《中国抗生素杂志》编委
  • 中国药学会药物流行病学专委会青年委员会委员
  • 广东省药学会免疫抑制药学专家委员会常务委员
  • 上海市临床药学第二届委员会青年委员会委员
  • 上海市药理学会药物临床试验专委会委员
  • 上海市药学会药物临床研究专委会委员
  • 上海市药学会药物治疗专委会委员

      

参考文献:

[1]Davis HE, McCorkell L, Vogel JM, et al. Long COVID: major findings, mechanisms and recommendations.Nat Rev Microbiol. 2023;21(3):133-146.

[2]Huang L, Yao Q, Gu X, et al. 1-year outcomes in hospital survivors with COVID-19: a longitudinal cohort study [published correction appears in Lancet. 2022 May 7;399(10337):1778]. Lancet. 2021;398(10302):747-758. 

[3]WHOdefinitionhttps://www.who.int/europe/news-room/fact-sheets/item/post-COVID-19-condition

[4]Whitaker M, Elliott J, Chadeau-Hyam M, et al. Persistent COVID-19 symptoms in a community study of 606,434 people in England. Nat Commun. 2022;13(1):1957. Published 2022 Apr 12.

[5]Su Y, Yuan D, Chen DG, et al. Multiple early factors anticipate post-acute COVID-19 sequelae. Cell. 2022;185(5):881-895.e20.