布局百亿“合成致死”赛道！先声药业自研抗肿瘤药物PRMT5抑制剂临床试验申请获受理
2022年1月12日，先声药业自主研发“合成致死”抗肿瘤创新机制口服蛋白精氨酸甲基转移酶5（PRMT5）抑制剂（项目号：SIM0272，产品代号：SCR-6920）向国家药品监督管理局递交晚期恶性肿瘤治疗的临床试验申请获受理。
精准刺杀的“合成致死”:百亿市场可期
1992年，美国遗传学家卡尔文在研究果蝇时偶然注意到，发生pd或Pdr基因突变的果蝇都正常存活，但如果pd和Pdr双基因突变，果蝇则不能存活。进一步研究发现，人体也存在类似的配对基因，单独一种基因失活并不影响细胞生存，但如果两个基因都失活则会导致细胞死亡。两个基因的同时失活共同“合成”了该细胞的死亡，这就是“合成致死”。
“合成致死”理论对抗肿瘤具有重大意义。肿瘤细胞往往存在大量突变和基因复制错误，这是正常细胞没有的。如果找到肿瘤突变基因相应的“合成致死”配对基因作为靶标，则有可能“精准刺杀”含有特定突变的肿瘤，而不伤害正常细胞。
最著名的案例是聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)抑制剂在临床治疗乳腺癌和卵巢癌等乳腺癌易感基因（BRCA）突变瘤种上的成功。PARP与BRCA是一对合成致死的搭档基因，而部分癌细胞存在BRCA基因突变，使用药物抑制PARP可精准杀死BRCA基因突变型癌细胞。目前，全球共有6款PARP抑制剂获批上市，预计至2030年将突破123亿美元，我国PARP抑制剂市场规模也将达44亿元。
“合成致死”机制具有广谱抗癌药的潜力，已成为抗肿瘤精准治疗药物开发的热门方向。随着基因测序技术的进步，可以更大规模地进行基因筛选，除PARP/BRCA以外，更多合成致死基因抗癌的“黄金搭档”正在被挖掘出来。
“合成致死”黄金赛道：PRMT5
先声药业本次申请进入临床的在研项目SCR-6920，靶向另一对具有重大治疗潜力的合成致死基因：甲硫腺苷磷酸化酶(MTAP)/PRMT。
2016年，两篇发表在《Science》的文章首次报道了抑制PRMT5在MTAP缺失肿瘤中的“合成致死”效应。PRMT5在肺癌、乳腺癌、胃癌、结直肠癌、卵巢癌、白血病和淋巴瘤等多种癌症中过度表达，并与多数的癌症进展和预后差相关，说明其在肿瘤的形成发展中有重要的作用，其小分子抑制剂的研究已成为抗肿瘤药物研发的热点。
SCR-6920对PRMT5活性抑制有高度选择性和效力，在体外展现出对多种血液瘤和实体瘤细胞的增殖抑制活性，且单药能显著抑制多个小鼠CDX模型中的肿瘤生长。同时，SCR-6920具有良好跨种属药代动力学性质，安全性较好，治疗窗大。
先声药业的研发战略持续聚焦于三大优势治疗领域，即肿瘤、中枢神经和自身免疫系统，以尚未满足的巨大临床需求为导向，持续增加创新药研发投入，快速丰富创新药在研管线。本次申请的治疗晚期恶性肿瘤的多中心Ⅰ期临床研究将评价SCR-6920的安全性、耐受性、有效性以及药代动力学特征。获批后，先声药业将快速推进相关研究，期待有更多突破性成果产生，早日为肿瘤治疗带来临床用药新选择。